Гливек

Инструкция по применению Гливек

• Состав
• Показания к применению
• Противопоказания к применению
• Рекомендации по применению
• Фармакологическое действие
• Побочные действия
• Особые указания
• Передозировка
• Лекарственное взаимодействие
• Условия хранения
• Условия отпуска

Состав

Действующее вещество: иматиниб 100 мг;

Вспомогательные вещества: МКЦ — 46 мг/92 мг; кросповидон 7,5 мг/15 мг; кремния диоксид коллоидный 1 мг/2 мг; магния стеарат 0, 75 мг/1,5 мг; титана диоксид 0,38 мг/0,6 мг; желатин 47,51 мг/74,81 мг; краситель железа оксид желтый 0,11 мг/0,03 мг; краситель железа оксид красный (для капс. 100 мг) — 0,56 мг;

Состав чернил: краситель железа оксид красный (Е172); шеллак; лецитин соевый

Показания к применению Гливек

• впервые выявленный положительный по филадельфийской хромосоме (Ph+) хронический миелоидный лейкоз (ХМЛ) у детей и взрослых;
• Ph+ ХМЛ в хронической фазе при неудаче предшествующей терапии интерфероном альфа или в фазе акселерации, или бластного криза у детей и взрослых;
• впервые диагностированный положительный по филадельфийской хромосоме (Ph+) острый лимфобластный лейкоз(ОЛЛ) у взрослых пациентов в комбинации с химиотерапией;
• рецидивирующий или рефрактерный Ph+ ОЛЛ у взрослых пациентов в качестве монотерапии;
• миелодиспластические/миелопролиферативные заболевания, связанные с генными перестройками рецептора фактора роста тромбоцитов, у взрослых пациентов;
• системный мастоцитоз у взрослых пациентов с отсутствием D816V с-Kit мутации или с неизвестным c-Kit мутационным статусом;
• гиперэозинофильный синдром и/или хронический эозинофильный лейкоз у взрослых с позитивной или негативной аномальной FIP1L1-PDGRF альфа-тирозинкиназой;
• неоперабельные и/или метастатические злокачественные гастроинтестинальные стромальные опухоли позитивные по c-Kit (CD 117) у взрослых пациентов;
• адъювантная терапия гастроинтестинальных стромальных опухолей, позитивных по c-Kit (CD 117) у взрослых пациентов;
• неоперабельная, рецидивирующая и/или метастатическая выбухающая дерматофибросаркома у взрослых пациентов.

Противопоказания к применению Гливек

• повышенная чувствительность к иматинибу и другим компонентам препарата;
• беременность;
• период лактации (грудного вскармливания);
• детский возраст до 2 лет (эффективность и безопасность до настоящего времени не установлены).

С осторожностью: пациенты с тяжелой печеночной недостаточностью, тяжелыми нарушениями функции почек, сердечно-сосудистыми заболеваниями или при наличии факторов риска развития сердечной недостаточности, а также при проведении регулярной процедуры гемодиализа.

При наличии одного из перечисленных заболеваний перед приемом препарата обязательно следует проконсультироваться с врачом.

Рекомендации по применению

Препарат следует принимать во время еды, запивая полным стаканом воды, чтобы снизить риск развития желудочно-кишечных расстройств.

Дозы 400 и 600 мг в сутки принимают в 1 прием; суточную дозу 800 мг следует разделить на 2 приема — по 400 мг утром и вечером.

Пациентам, не имеющим возможности проглотить капсулу целиком, например детям, препарат можно принимать в разведенном виде; содержимое капсул разводят водой или яблочным соком.

Лечение препаратом проводят до тех пор, пока сохраняется клинический эффект.

При ХМЛ рекомендуемая доза препарата Гливек^® зависит от фазы заболевания. В хроническую фазу ХМЛ доза составляет 400 мг в сутки; в фазу акселерации и при бластном кризе — 600 мг в сутки. Препарат следует принимать 1 раз в сутки.

При отсутствии выраженных побочных эффектов и нейтропении или тромбоцитопении, не связанных с лейкозом, возможно повышение дозы с 400 до 600 или 800 мг у пациентов в хронической фазе заболевания, и с 600 до 800 мг в сутки у пациентов в фазе акселерации и при бластном кризе. Такое повышение дозы может быть необходимо при прогрессировании ХМЛ (на любой стадии), при отсутствии удовлетворительного гематологического ответа после 3 мес лечения, цитогенетического ответа через 12 мес терапии или при утрате ранее достигнутого гематологического и/или цитогенетического ответа.

Расчет режима дозирования у детей старше 2 лет основывается на площади поверхности тела. Дозы 340 мг/м² в сутки рекомендуются у детей с хронической фазой ХМЛ и фазой акселерации. Общая суточная доза у детей не должна превышать 600 мг. Суточную дозу препарата можно принимать одномоментно или разделить на 2 равных приема — утром и вечером.

При Ph+ ОЛЛ рекомендуемая доза препарата Гливек^® составляет 600 мг в сутки.

При миелодиспластических/миелопролиферативных заболеваниях рекомендуемая доза препарата Гливек^® составляет 400 мг в сутки.

При неоперабельных и/или метастатических злокачественных гастроинтестинальных стромальных опухолях рекомендуемая доза препарата Гливек^® составляет 400 мг в сутки. При отсутствии побочных эффектов препарата и недостаточном ответе возможно увеличение суточной дозы препарата Гливек^® с 400 до 600 или до 800 мг.

При появлении признаков прогрессирования заболевания терапию препаратом Гливек^® следует прекратить.

При применении препарата в качестве адъювантной терапии у пациентов с гастроинтестинальными стромальными опухолями рекомендуемая доза составляет 400 мг в сутки. Минимальная продолжительность лечения 3 года. Оптимальная длительность адъювантной терапии не установлена. При неоперабельной, рецидивирующей и/или метастатической выбухающей дерматофибросаркоме рскомендуемая доза препарата Гливек^® составляет 800 мг в сутки.

При системном мастоцитозе при отсутствии D816V c-Kit мутации рекомендуемая доза препарата Гливек^® составляет 400 мг в сутки. При неизвестном мутационном статусе и недостаточной эффективности предыдущей терапии рекомендуемая доза составляет 400 мг в сутки.

При системном мастоцитозе, обусловленном аномальной FIP1L1- PDGFR альфа-тирозинкиназой, образующейся в результате слияния генов Fip like и PDGFR, рекомендуемая начальная доза составляет 100 мг в сутки. При недостаточной эффективности и отсутствии выраженных побочных эффектов возможно повышение дозы до 400 мг в сутки.

При гиперэозинофильном синдроме и/или хроническом эозинофильном лейкозе (ГЭС/ХЭЛ) у взрослых пациентов рекомендуемая доза составляет 400 мг в сутки. У больных с ГЭС/ХЭЛ, обусловленных аномальной FIP1L1-PDGFR альфа-тирозинкиназой, рекомендуемая начальная доза составляет 100 мг в сутки. При недостаточной эффективности и отсутствии выраженных побочных эффектов возможно повышение дозы до 400 мг в сутки. Лечение препаратом проводят до тех пор, пока сохраняется клинический эффект.

Пациенты с нарушением функции печени. Поскольку иматиниб метаболизируется главным образом в печени, пациентам с легкими, умеренными или тяжелыми нарушениями печени препарат Гливек^® следует назначать в минимальной суточной дозе — 400 мг. При развитии нежелательных токсических эффектов дозу препарата необходимо уменьшить. Следует с осторожностью назначать препарат пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью.

Пациенты с нарушением функции почек. Почки не играют существенной роли в выведении иматиниба и его метаболитов. У пациентов с нарушениями функции почек или у больных, которым требуется систематическое проведение гемодиализа, лечение препаратом Гливек^® следует начинать с минимальной эффективной дозы — 400 мг 1 раз в сутки, соблюдая осторожность. При непереносимости препарата Гливек^® начальная доза препарата может быть снижена, при недостаточной эффективности — увеличена.

Пациенты пожилого возраста. У пациентов пожилого возраста не требуется коррекция режима дозирования препарата.

Коррекция режима дозирования при развитии негематологических побочных эффектов препарата

При развитии любого серьезного негематологического побочного эффекта, связанного с приемом препарата, терапию следует прервать до разрешения ситуации. Затем лечение может быть возобновлено в дозе, зависящей от тяжести наблюдавшегося побочного эффекта. При увеличении концентрации билирубина и активности трансамииаз печени в сыворотке крови в 3 и 5 раз вышеВГН, соответственно, лечение препаратом следует временно приостановить до снижения концентрации билирубина до значения менее 1,5 х ВГН и активности печеночных трансаминаз до значения менее 2,5 х ВГН. Терапию препаратом Гливек^® возобновляют с уменьшенной суточной дозы: у взрослых дозу уменьшают с 400 до 300 мг в сутки или с 600 до 400 мг в сутки, или с 800 до 600 мг в сутки; у детей — с 340 до 260 мг/м² в сутки.

Коррекция режима дозирования при развитии серьезных побочных эффектов со стороны системы кроветворения (тяжелая тромбоцитопения, нейтропения)

При возникновении нейтропении и тромбоцитопении требуется временная отмена препарата или уменьшение его дозы, в зависимости от степени выраженности этих нежелательных явлений. При системном мастоцитозе (СМ) и ГЭС/ХЭЛ, обусловленных аномальной FIP1L1-PDGFR альфа-тирозинкиназой (начальная доза препарата Гливек^® 100 мг), в случае снижения абсолютного числа нейтрофилов <1000/мкл и/или числа тромбоцитов <50000/мкл рекомендуется:

1. Отменить препарат Гливек^® до тех пор, пока абсолютное число нейтрофилов не достигнет ≥1500/мкл и тромбоцитов ≥75000/мкл;

2. Возобновить лечение препаратом Гливек^® в дозе, применяемой до прерывания терапии.

При хронической фазе ХМЛ у детей и взрослых (начальная доза для взрослых — 400 мг, для детей — 340 мг/м²), злокачественных гастроинтестинальных стромальных опухолях, миелодиспластических/миелопролиферативных заболеваниях. СМ и ГЭС/ХЭЛ у взрослых пациентов (начальная доза для взрослых — 400 мг) в случае снижения абсолютного числа нейтрофилов <1000/мкл и/или числа тромбоцитов <50000/мкл рекомендуется:

1. Отменить препарат Гливек^® до тех пор, пока абсолютное число нейтрофилов не станет ≥1500/мкл и тромбоцитов ≥75000/мкл;

2. Возобновить лечение препаратом Гливек^® в дозе, применяемой до прерывания терапии.

3. В случае повторного снижения числа нейтрофилов <1000/мкл и/или числа тромбоцитов <50000/мкл следует повторить действия, указанные в пункте 1, а затем возобновить лечение препаратом Гливек^® в уменьшенной дозе 300 мг (у детей — 260 мг/м²).

В фазу акселерации и бластного криза XМЛ у детей и взрослых и при Ph+ ОЛЛ у взрослых пациентов (начальная доза для взрослых — 600 мг, для детей — 340 мг/м²) в случае снижения абсолютного числа нейтрофилов <500/мкл и/или числа тромбоцитов <10000/мкл после одного и более месяцев лечения рекомендуется:

1. Проверить, является ли цитопения следствием лейкоза (исследование костного мозга);

2. Если цитопения не связана с лейкозом, уменьшить дозу препарата Гливек^® до 400 мг (у детей — 260 мг/м²);

3. Если цитопения сохраняется в течение 2 нед, уменьшить дозу до 300 мг (у детей — 200 мг/м²);

4. Если цитопения сохраняется в течение 4 нед и ее связь с лейкозом не подтверждена, отменить препарат Гливек^® до тех пор, пока абсолютное число нейтрофилов не достигнет ≥1000/мкл и тромбоцитов ≥20000/мкл; затем возобновить лечение препаратом Гливек^® в дозе 300 мг (у детей — 260 мг/м²).

При неоперабельной, рецидивирующей и/или метастатической выбухающей дерматофибросаркоме (начальная доза препарата Гливек^® 800 мг) в случае снижения абсолютного числа нейтрофилов <1000/ мкл и/или числа тромбоцитов <50000/мкл рекомендуется:

1. Отменить препарат Гливек ^® до тех нор, пока абсолютное число нейтрофилов не достигнет ≥1500/мкл и тромбоцитов ≥75000/мкл;

2. Возобновить лечение препаратом Гливек^® в дозе 600 мг. В случае повторного снижения числа нейтрофилов менее 1000/мкл и/или числа тромбоцитов менее 50000/мкл следует повторить действия, указанные в пункте 1, а затем возобновить лечение препаратом Г'ливек^® в уменьшенной дозе (400 мг).

Фармакологическое действие

Гливек - противоопухолевое.

Фармакодинамика

Иматиниб оказывает избирательное ингибирующее действие на фермент Вcr-Abl-тирозинкиназу, образующуюся при слиянии участка гена Bcr (breakpoint cluster region) и протоонкогена Abl (Abelson), на клеточном уровне, селективно подавляет пролиферацию и вызывает апоптоз клеточных линий, экспрессирующих Вcr-Abl-тирозинкиназу, включая незрелые лейкозные клетки, образующиеся у пациентов с положительными но филадельфийской хромосоме хроническим миелолейкозом и острым лимфобластным лейкозом. Иматиниб селективно ингибирует Всг-Abl-позитивные колонии, полученные из клеток крови больных хроническим миелолейкозом.

Иматиниб ингибирует пролиферацию и индуцирует апоптоз клеток стромальных опухолей ЖКТ, экспрессирующих тирозинкиназу с мутацией c-Kit рецептора.

Активация рецепторов к факторам роста тромбоцитов или Abl-фрагмента тирозинкиназы может являться причиной развития как миелодиспластических/миелопролиферативных заболеваний, так и гиперэозинофильного синдрома и хронического эозинофильного лейкоза и выбухающей дерматофибросаркомы. Активация c-Kit рецептора тирозинкиназы и рецепторов к факторам роста тромбоцитов может лежать в основе патогенеза системного мастоцитоза. Иматиниб ингибирует передачу сигнала в клетках и клеточную пролиферацию, возникающие в результате нарушения регуляции активности факторов роста тромбоцитов и стволовых клеток, c-Kit- рецептора и Abl-фрагмента тирозинкиназы.

При применении иматиниба у пациентов с неоперабельными и/или метастатическими злокачественными гастроинтестинальными стромальными опухолями отмечалось достоверное увеличение общей выживаемости больных (48,8 мес) и выживаемости без признаков заболевания (21 мес). Адъювантная терапия препаратом гастроинтестинальных стромальных опухолей в течение 1 года снижает риск развития рецидивов на 89%, увеличивает выживаемость без признаков заболевания (38 мес — иматиниб в сравнении с 20 мес — плацебо). Адъювантная терапия препаратом гастроинтестинальных стромальных опухолей в течение 3 лет приводит к значительному увеличению общей выживаемости и выживаемости без признаков прогрессированни заболевании по сравнению с терапией в течение 1 года.

Фармакокинетика

Фармакокинетические параметры иматиниба оценивались в диапазоне доз от 25 до 1000 мг. Фармакокинетические профили анализировались в первый день, а также при достижении C_ssиматиниба в плазме на 7-й или 28-й день.

Абсорбция. После приема внутрь биодоступность препарата составляет в среднем 98%. Коэффициент вариации для показателя AUC составляет 40–60%. В диапазоне доз от 25 до 1000 мг отмечена прямая линейная зависимость значения AUC от величины дозы. При приеме препарата с пищей с высоким содержанием жиров, в сравнении с приемом натощак, отмечается незначительное снижение степени всасывания (уменьшение C_max иматиниба в плазме крови на 11%, AUC — на 7,4%) и замедление скорости всасывания (увеличение T_max иматиниба в плазме крови на 1,5 ч).

Распределение. Около 95% иматиниба связывается с белками плазмы (главным образом — с альбумином и кислыми альфа-гликопротеинами, в незначительной степени — с липопротеинами).

Метаболизм. Иматиниб метаболизируется главным образом, в печени с образованием основного метаболита (N-деметилированное пиперазиновоое производное), циркулирующего в кровяном русле. In vitro метаболит иматиниба обладает фармакологической активностью, сходной с активностью исходного вещества. Значение AUC метаболита составляет 16% от AUC иматиниба. Связывание метаболита с белками плазмы подобно таковому для иматиниба.

Выведение. После приема одной дозы препарат выводится из организма в течение 7 дней, преимущественно в виде метаболитов (68% — кишечником и 13% — почками). В неизмененном виде выводится около 25% дозы (20% — кишечником и 5% — почками). T_1/2 иматиниба составляет около 18 ч.

При повторных приемах препарата 1 раз в сутки, фармакокинетические параметры не изменяются, а C_ss иматиниба превышает исходную в 1,5–2,5 раза.

У пациентов старше 65 лет V_d увеличивается незначительно (на 12%). Для пациентов с массой тела 50 кг средняя величина клиренса иматиниба составляет 8,5 л/ч, а для пациентов с массой тела 100 кг — 11,8 л/ч. Однако эти различия не являются существенными и не требуют коррекции дозирования препарата в зависимости от массы тела пациента. Фармакокинетика иматиниба не зависит от пола. Изменения показателей клиренса и V_d иматиниба при одновременном применении с другими ЛС несущественны и не требуют изменения дозы.

Как и у взрослых пациентов, у детей и подростков младше 18 лет происходит быстрое всасывание препарата при приеме внутрь. AUC у данной группы пациентов в диапазоне доз 260 и 340 мг/м²сходна с таковой у взрослых в диапазоне доз 400 и 600 мг соответственно. При сравнении у детей и подростков значений AUС_0–24 на 1-й и 8-й дни после повторного приема препарата в дозе 340 мг/м² 1 раз в сутки отмечается возрастание величины этого показатели в 1,7 раза, свидетельствующее о кумуляции иматиниба.

У пациентов с различной степенью нарушения функции печени средние значения AUC не увеличиваются. При применении иматиниба у пациентов с легкими или умеренными нарушениями функции почек (Cl креатинина >30 мл/мин) отмечается повышение экспозиции препарата в плазме в 1,5–2 раза, соответствующее увеличению концентрации кислых альфа-гликопротеинов (основных белков плазмы, связывающихся с иматинибом). Поскольку препарат незначительно выводится почками, клиренс свободного иматиниба был одинаковым для здоровых добровольцев и пациентов с нарушениями функции почек. Корреляции между экспозицией препарата и тяжестью почечных нарушений не выявлено.

Побочные действия Гливек

Инфекционные и паразитарные заболевания: нечасто — герпес простой, герпес опоясывающий, назофарингит, пневмония, синусит, воспаление подкожной клетчатки, инфекции верхних дыхательных путей, грипп, инфекции мочевыводящих путей, гастроэнтерит, сепсис; редко — микозы.

Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы): редко — синдром лизиса опухоли.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: очень часто — нейтропения, тромбоцитопения, анемия; часто — панцитопения, фебрильная нейтропения; нечасто — тромбоцитемия, лимфопения, угнетение костномозгового кроветворения, эозинофилия, лимфаденопатия; редко — гемолитическая анемия.

Нарушения со стороны обмена веществ и питания: часто — анорексия; нечасто — гипокалиемия, повышение или снижение аппетита, гипофосфатемия, дегидратация, гиперурикемия, подагра, гиперкальциемия, гипергликемия, гипонатриемия; редко — гиперкалиемия, гипомагниемия.

Нарушения психики: часто — бессонница; нечасто — депрессия, тревога, снижение либидо; редко — спутанность сознания.

Нарушения со стороны нервной системы: очень часто — головная боль; часто — головокружение, парестезии, нарушение вкуса, гипестезия; нечасто — мигрень, сонливость, обморок, периферическая нейропатия, нарушения памяти, ишиас, синдром беспокойных ног, тремор, геморрагический инсульт; редко — повышение ВЧД, судороги, неврит зрительного нерва.

Нарушения со стороны органа зрения: часто — отек век, повышение слезоотделения, конъюнктивальные кровоизлияния, конъюнктивит, синдром сухого глаза, нечеткость (затуманенность) зрения; нечасто — раздражение глаз, боль в глазах, орбитальный отек, кровоизлияния в склеру глаза, ретинальные кровоизлияния, блефарит, макулярный отек; редко — катаракта, отек диска зрительного нерва, глаукома.

Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: нечасто — вертиго, шум в ушах, снижение слуха.

Нарушения со стороны сердца: нечасто — ощущение сердцебиения, хроническая сердечная недостаточность, отек легких, тахикардия, приливы; редко — аритмии, фибрилляция предсердий, внезапная остановка сердца; инфаркт миокарда, стенокардия, перикардиальный выпот, повышение АД, гематомы.

Нарушения со стороны сосудов: нечасто — кровоизлияния; редко — гематомы, похолодание конечностей, снижение АД, синдром Рейно.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки, средостения: часто — носовое кровотечение, одышка, кашель; нечасто — плевральный выпот, боли в глотке или гортани, фарингит; редко — плевральная боль, легочный фиброз, легочная гипертензия, легочные кровоизлияния.

Нарушения со стороны пищеварительной системы: очень часто — тошнота, рвота, диарея, диспепсия, боли в животе; часто — вздутие живота, метеоризм, запор, гастроэзофагеальный рефлюкс, сухость во рту, гастрит; нечасто — стоматит, изъязвление слизистой оболочки полости рта, желудочно-кишечные кровотечения, отрыжка, мелена, эзофагит, асцит, язва желудка, рвота кровью, хейлит, дисфагия, панкреатит; редко — колит, паралитическая/обтурационная кишечная непроходимость, воспаление кишечника.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: часто повышение активности печеночных ферментов, нечасто — желтуха, гепатит, гипербилирубинемия, редко — печеночная недостаточность, некроз печени.

Дерматологические реакции: очень часто — периорбитальные отеки, дерматит, экзема, кожная сыпь; часто — отечность лица, зуд, сухость кожи, эритема, алопеция, ночная потливость, реакции фотосенсибилизации; нечасто — пустулезная сыпь, петехии, повышенное потоотделение, крапивница, экхимозы, повышенная предрасположенность к образованию гематом, гипотрихоз, гиперпигментация/гипопигментация кожи, эксфолиативный дерматит, повреждение ногтей, фолликулит, петехии, псориаз, пурпура, буллезная сыпь; редко — острый фебрильный нейтрофильный дерматоз (синдром Свита), изменение цвета ногтей, ангионевротический отек, мультиформная эритема, лейкопластический васкулит, синдром Стивенса-Джонсона, острая генерализованная пустулезная экзантема.

Нарушения со стороны костно-мышечной и соединительной ткани: очень часто — мышечные спазмы и судороги, мышечно-скелетные боли, включая миалгии, артралгии, боль в костях; часто — припухание суставов; нечасто — скованность мышц и суставов, редко — мышечная слабость, артриты; частота неизвестна — замедление роста у детей.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: нечасто — боль в почках, гематурия, острая почечная недостаточность, частое мочеиспускание.

Нарушения со стороны эндокринной системы, половых органов и молочных желез: нечасто — гинекомастия, эректильная дисфункция, меноррагия, нарушения менструального цикла, сексуальная дисфункция, боль в сосках, увеличение молочных желез, отек мошонки.

Общие расстройства: очень часто — задержка жидкости и отеки, повышенная утомляемость, увеличение массы тела; часто — слабость, повышение температуры тела, анасарка, озноб, дрожь, снижение массы тела, нечасто — боль в груди, общее недомогание.

Лабораторные и инструментальные исследования: нечасто — повышение активности ЩФ, креатинфосфокиназы, лактатдегидрогеназы и содержания креатинина в сыворотке крови; редко — повышение активности амилазы в плазме крови.

Нарушения со стороны нервной системы: нечасто — отек мозга.

Нарушения со стороны органа зрения: редко — кровоизлияния в стекловидное тело.

Нарушения со стороны сердца и сосудов: нечасто — тромбозы/эмболии; редко — перикардит; тампонада сердца; очень редко — анафилактический шок.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки, средостения: нечасто — острая дыхательная недостаточность, интерстициальная пневмония.

Нарушения со стороны пищеварительной системы: нечасто — илеус (кишечная непроходимость), кровотечения из опухоли ЖКТ, некроз опухоли ЖКТ, перфорация ЖКТ; редко — дивертикулит.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто — ладонно- подошвенная эритродизестезия; редко — лихеноидный кератоз, красный плоский лишай; очень редко — токсический эпидермальный некролиз.

Нарушения со стороны костно-мышечной и соединительной ткани: редко — аваскулярный некроз/некроз головки бедренной кости, рабдомиолиз/миопатия.

Нарушения со стороны половых органов: очень редко — у женщин кровотечение из кисты желтого тела/яичника.

Особые указания

Лечение препаратом Гливек^® следует проводить только под наблюдением врача, имеющего опыт работы с противоопухолевыми препаратами.

При обращении с препаратом следует избегать попадания его на кожу и в глаза, а также вдыхания порошка препарата. Опыт лечения препаратом Гливек^® детей с ХМЛ младше 2 лет ограничен, опыт применения препарата по другим показаниям ограничен у пациентов младше 18 лет. Долгосрочные эффекты длительного воздействия препарата Гливек^® на рост у детей неизвестны. Но так как имеются сообщения о случаях задержки роста, рекомендуется проводить тщательный контроль роста у детей, применяющих препарат Гливек^®. При применении препарата Гливек^®рекомендуется регулярно проводить клинические анализы крови и осуществлять контроль функции печени (трансаминазы, билирубин, ЩФ).

Следует обеспечить тщательное наблюдение за пациентами с заболеваниями сердца и почек.

В связи с тем, что при применении препарата Гливек^® в 1–2% случаев отмечается выраженная задержка жидкости, рекомендуется регулярно контролировать массу тела пациентов. В случае неожиданного быстрого увеличения массы тела, следует провести обследование больного и при необходимости временно прекратить терапию препаратом Гливек^® и/или назначить диуретики. Наибольшая частота развития задержки жидкости отмечается у пожилых пациентов с сопутствующими сердечно-сосудистыми заболеваниями.

В отдельных случаях выраженная задержка жидкости может иметь тяжелое течение с летальным исходом. При применении препарата отмечалась смерть пациента с бластным кризом и комплексной симптоматикой: плевральным выпотом, застойной сердечной и почечной недостаточностью. При назначении препарата пациетам с заболеваниями печени, следует регулярно проводить клинический анализ крови и определять активность печеночных ферментов.

Поскольку имеются сообщения о развитии гипотиреоза на фоне применения препарата Гливек^® у пациентов, перенесших тиреоидэктомию и получающих заместительную терапию левотироксином натрия, необходимо регулярно проводить определение концентрации тиреотропного гормона у данной категории больных. У пациентов с синдромом гиперэозинофилии и заболеваниями сердца в начале терапии иматинибом отмечались отдельные случаи развития кардиогенного шока/левожелудочковой недостаточности. Эти нежелательные явления купируются после введения системных ГКС, принятия мер, направленных на поддержание кровообращения, и временной отмены препарата Гливек^® . У пациентов с МДС/МПЗ и высоким уровнем эозинофилов следует проводить ЭКГ-исследование и определять сывороточную концентрацию кардиоспецифичного тропонина. При выявлении отклонений от нормы, в начале терапии следует рассмотреть возможность профилактического применения системных ГКС (1–2 мг/кг) в течение 1–2 недодновременно с иматинибом.

У пациентов с неоперабельными и/или метастатическими злокачественными гастроинтестинальными стромальными опухолями в клинических исследованиях 3-й фазы кровотечения различной локализации отмечались в 12,9% случаев; в исследованиях 2-й фазы желудочно- кишечные кровотечения отмечались у 8 больных (5,4%), кровотечения из опухолевых очагов — у 4 пациентов (2,7%). Кровотечения наблюдались как в органах брюшной полости, так и в печени, в зависимости от локализации опухолевых очагов. Необходимо контролировать состояние ЖКТ у пациентов с метастатическими злокачественными гастроинтестинальными стромальными опухолями при начале терапии иматинибом.

Во время терапии препаратом Гливек^® и как минимум в течение 3 мес после следует использовать надежные способы контрацепции.

Выраженное повышение активности печеночных трансаминаз или билирубина отмечалось у менее чем 3% пациентов с XMJI и обычно контролировалось снижением дозы препарата или временным прерыванием лечения (средняя продолжительность таких эпизодов составляла около 1 нед).

Вследствие риска развития синдрома лизиса опухоли перед назначением препарата Гливек^®следует при необходимости скорректировать клинически выраженную дегидратацию и повышенный уровень мочевой кислоты у пациентов.

Влияние на способность выполнять потенциально опасные виды деятельности, требующие особого внимания и быстрых реакции. Некоторые побочные эффекты препарата, такие как головокружение и нечеткость (затуманивание) зрения, могут отрицательно влиять на способность к управлению автотранспортом и к выполнению потенциально опасных видов деятельности, требующих повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций. В связи с этим, больным, получающим Гливек^®, следует проявлять повышенное внимание и осторожность при управлении транспортными средствами и выполнении потенциально опасных видов деятельности.

Передозировка

Симптомы: в одном случае при приеме Гливека^® в дозе 1200 мг в течение 6 дней у пациента с ХМЛ в фазе бластного криза отмечены: повышение уровня креатинина в сыворотке 1-й степени, асцит 2-й степени, повышение активности печеночных трансаминаз, увеличение уровня билирубина 3-й степени. Также имеется сообщение о развитии сильных мышечных судорог после приема Гливека в дозе 1600 мг в сутки в течение 6 дней. После временного прекращения терапии препаратом данные явления исчезали.

Лечение: рекомендуется медицинское наблюдение и симптоматическая терапия. Антидот к Гливеку неизвестен.

Лекарственное взаимодействие

При одновременном применении Гливека^® с препаратами, ингибирующими изофермент CYP3A4 (в т.ч. кетоконазол, итраконазол, эритромицин, кларитромицин), возможно замедление метаболизма иматиниба и увеличение его концентрации в плазме крови. Необходима осторожность при сочетанном применении препарата Гливек^® с препаратами — ингибиторами изофермента CYP3A4.

Напротив, одновременное применение препаратов, являющихся индукторами CYP3A4 (например дексаметазона, фенитоина, фосфенитоина, рифампицина, фенобарбитала или препаратов зверобоя продырявленного, карбамазепина, окскарбазепина, примидона), может привести к усилению метаболизма иматиниба и снижению его концентрации в плазме.

При одновременном применении иматиниба и симвастатина отмечается увеличение C_max и AUCсимвастатина в 2 и 3,5 раза соответственно, что является следствием ингибирования CYP3A4иматинибом. Рекомендуется соблюдать осторожность при одновременном применении препарата Гливек^® и препаратов, являющихся субстратами CYP3A4 и имеющих узкий диапазон терапевтической концентрации (например циклоспорин, пимозид).

Гливек^® может увеличивать сывороточные концентрации других препаратов, метаболизирующихся изоферментом CYP3A4 (триазоло-бензодиазепины, дигидропиридин, БКК, большинство ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы).

Иматиниб также ингибирует CYP2C9 и CYP2С19 in vitro.

Удлинение ПВ наблюдалось при сочетанном применении с варфарином. При одновременном назначении с кумариновыми производными необходим краткосрочный мониторинг ПВ в начале и конце терапии Гливеком^®, а также при изменении режима дозирования Гливека^®. Альтернативно следует рассмотреть вопрос об использовании низкомолекулярных производных гепарина.

При комбинации Гливека^® с химиотерапевтическими препаратами в высоких дозах возможно развитие транзиторной печеночной токсичности в виде повышения уровня трансаминаз и гипербилирубинемии.

При комбинации иматиниба и режимов химиотерапии, которые потенциально могут вызывать нарушения функции печени, следует предусмотреть контроль функции печени.

In vitro Гливек^® ингибирует изофермент CYP2D6 в тех же концентрациях, в которых он ингибируетCYP3A4.

При применении Гливека^® в дозе 400 мг 2 раза в сутки вместе с метопрололом, субстратом изофермента CYP2D6, отмечается умеренное снижение метаболизма метопролола, сопровождающееся повышением C_max и AUC приблизительно на 21%. Учитывая умеренное усиление эффектов препаратов, являющихся субстратами изофермента CYP2D6 (например метопролола), при их совместном применении с Гливеком^®, не требуется изменение режима дозирования.

In vitro Гливек^® ингибирует О-глюкоронидацию парацетамола/ацетаминофена. Описан случай развития у пациента острой печеночной недостаточности с летальным исходом при одновременном применении Гливека^® и парацетамола. Следует соблюдать осторожность при назначении Гливека^® вместе с парацетамолом/ацетаминофеном.

Условия хранения

При температуре не выше 3°C. Срок годности: 3 года.

Условия отпуска

Отпускается по рецепту