Блинцито

Инструкция по применению Блинцито

• Состав
• Показания к применению
• Противопоказания к применению
• Рекомендации по применению
• Фармакологическое действие
• Условия хранения
• Условия отпуска

Состав

Активное вещество: блипатумомаб - 35 мкг;

Вспомогательные вещества: лимонной кислоты моногидрат - 3,68 мг, трегалозы дигидрат - 105,0 мг, лизина гидрохлорид - 25,58 мг, полисорбат 80 - 0,70 мг, натрия гидроксид -сколько потребуется для корректировки рН до 7,0.

Показания к применению Блинцито

Пре-В-клеточный отрицательный по филадельфийской хромосоме рецидивирующий или рефрактерный острый лимфобластный лейкоз (ОЛЛ).

Противопоказания к применению Блинцито

• Гиперчувствительность к блинатумомабу или к любому компоненту препарата.
• Тяжелая степень почечной недостаточности.
• Тяжелая степень печеночной недостаточности.
• Беременность.
• Период грудного вскармливания.

Рекомендации по применению

Госпитализация рекомендуется как минимум в течение первых 9 дней первого цикла и в первые 2 дня второго цикла. Начало всех последующих циклов и повторное начало лечения (например, если лечение прервано на 4 или более часов), необходимо проводить под контролем врача или с госпитализацией.

Инфузионные пакеты с препаратом Блинцито должны быть подготовлены для выполнения инфузии в течение 24 часов. 48 часов, 72 часов или 96 часов.

Режим дозирования

Препарат Блинцито вводят в виде непрерывной внутривенной инфузии, доставляемой при постоянной скорости потока с использованием инфузионного насоса. Один цикл лечения составляет 28 дней (4 недели) непрерывной инфузии. Циклы разделены 14-дневными (2-недельными) перерывами в лечении. Пациенты могут получить 2 цикла индукции с последующими 3 дополнительными циклами консолидации.

Фармакологическое действие

Блинатумомаб является биспецифическим активатором Т-клеток (BiTE®) и представляет собой антитело-конструкт, селективно связывающееся с антигеном CD 19, экспрессируемым на поверхности В-клеток, и антигеном CD3, экспрессируемым на поверхности Т-клеток. Он активирует эндогенные Т-клетки, соединяя CD3 в комплексе Т-клеточного рецептора (ТКР) с CD 19 на доброкачественных и злокачественных В-клетках. Противоопухолевая активность блинатумомаба является иоликлональной по природе и не зависит от молекул человеческого лейкоцитарного антигена (4JIA) на клетках-мишенях. Опосредованное блинатумомабом образование питолитического синапса между Т-клеткой и опухолевой клеткой приводит к высвобождению протеолитических ферментов, разрушающих клетки-мишени как в стадии пролифирации, так и в стадии покоя. Блинатумомаб транзиторно активирует повышение экспрессии молекул клеточной адгезии, выработку цитолитических белков, высвобождение воспалительных питокинов и пролиферацию Т-клеток, и приводит к ликвидации клеток CD 19+.

Фармакодинамические эффекты

У пациентов в исследованиях наблюдались стабильные иммунные фармакодинамические ответы. Во время непрерывной внутривенной инфузии в течение 4 недель, фармакодинамический ответ характеризовался активацией и начальным перераспределением Т-клеток, быстрой элиминацией периферических В-клеток и транзиторным повышением цитокинов.

После начала инфузии препаратом Блинцито или увеличения дозы, наблюдалось перераспределение периферийных Т-клеток (т.е. адгезия Т-клеток к эндотелию и/или трансмиграция в ткани кровеносных сосудов). У большинства пациентов уровни Т-клеток первоначально снижались в течение 1-2 дней, а затем возвращались к исходным, в течение 7-14 дней. У некоторых пациентов наблюдалось увеличение числа Т-клеток выше исходного уровня (экспансия Т-клеток).

У большинства пациентов уровни периферийных В-клеток быстро снижались до неопределяемого уровня в ходе лечения при дозах >5 мкг/м /день или >9 мкг/день. Восстановления числа периферических В-клеток в течение 2 недель перерыва между циклами лечения не наблюдалось. Неполное истощение В-клеток происходило при дозах 0,5 мкг/м2/день и 1,5 мкг/м2/день, а у нескольких не отвечающих - при более высоких дозах.

Было отмечено повышение концентраций IL-6, 11,-10, и IFN-γ при определении уровней цитокинов IL-2, IL-4. IL-6, IL-8, IL-10, IL-12, TNF-α и IFN-γ. Транзиторное повышение цитокинов было отмечено в первые 2 дня после начала инфузии препаратом Блинцито. Повышенные уровни цитокинов возвращались к исходным, в течение 24-48 часов во время инфузии. В последующих циклах лечения, повышение цитокинов наблюдалось у меньшего количества пациентов с меньшей интенсивностью по сравнению с первоначальными 48 часами первого цикла лечения.

Иммуногенностъ

Иммуногенность препарата Блинцито была оценена с помощью скринингового иммуноанализа методом определения электрохемилюминесценции (ЭХЛ) для обнаружения связывающих антител к блинатумомабу. Для пациентов с положительным результатом в скрининговом иммуноанализе сыворотки, был выполнен биологический анализ in vitro для обнаружения нейтрализующих антител.

В клинических исследованиях у 0,9% (2 из 225) пациентов с рецидивирующим или рефрактерным острым лимфобластным лейкозом (ОЛЛ), получавших препарат Блинцито, обнаружен положительный результат на антитела к блинатумомабу; в обоих случаях антитела были нейтрализующими.

Образование антител к блинатумомабу может повлиять на фармакокинетику препарата Блинцито. Связи между развитием антител и развитием нежелательных реакций отмечено не было.

Как и все терапевтические белки, блинатумомаб обладает потенциальной иммуногенностью. В случае подозрения на образование нейтрализующих антител следует связаться с официальным представителем компании в Российской Федерации для проведения анализа на антитела.

Обнаружение образования антител к блинатумомабу в значительной степени зависит от чувствительности и специфичности анализа. Кроме того, нескольких факторов, в том числе методика анализа, обращение с пробами, время отбора проб, сопутствующие препараты и основное заболевание, могут влиять на частоту положительного ответа на антитела (включая нейтрализующие антитела). По этим причинам, сравнение частоты возникновения антител к блинатумомабу с частотой возникновения антител к другим препаратам может вводить в заблуждение.

Фармакокинетика

Фармакокинетика блинатумомаба у взрослых пациентов носит линейный характер в диапазоне доз от 5 до 90 мкг/м2/день (приблизительно эквивалентных от 9 до 162 мкг/день). После непрерывной внутривенной инфузии, равновесная концентрация в сыворотке (Css) была достигнута в течение суток и оставалась стабильной со временем. Увеличение средних значений Css было приблизительно пропорционально дозе в исследованном диапазоне доз. При клинических дозах 9 мкг/день и 28 мкг/день для лечения рецидивирующего/рефрактерного OЛЛ, средняя (SD) Css была 211 (258) пг/мл и 621 (502) пг/мл, соответственно.

Распределение

Расчетный средний (SD) объем распределения в терминальной фазе (Vz) при непрерывной внутривенной инфузии блинатумомаба составил 4,52 (2.89) л.

Метаболизм

Метаболический путь блинатумомаба не изучался. Ожидается, что, как и другие терапевтические белки, препарат Блинцито будет деградировать на малые пептиды и аминокислоты посредством катаболических путей.

Выведение

Расчетный средний (SD) системный клиренс при непрерывной внутривенной инфузии у пациентов, получающих блинатумомаб в клинических исследованиях, составлял 2,92 (2,83) л/час. Среднее (SD) время полувыведения составляло 2,11 (1,42) часов. При тестируемых клинических дозах незначительные количества блинатумомаба выводились из организма в моче.

Вес тела, площадь поверхности тела, пол и возраст

Чтобы оценить влияние демографии на фармакокинетику блинатумомаба, был проведен фармакокинетический анализ в популяциях. Результаты показывают, что возраст (от 7 месяцев до 80 лет), пол, масса тела (от 7,5 до 149 кг), и площадь поверхности тела (от 0,37 до 2,70 м2 ) не влияют на фармакокинетику блинатумомаба.

Почечная недостаточность

Формальные исследования фармакокинетики блинатумомаба у пациентов с почечной недостаточностью не проводились.

Анализы фармакокинетики показали приблизительно 2-кратное различие в средних значениях клиренса блинатумомаба у пациентов с умеренной почечной дисфункцией и нормальной функцией почек. Поскольку была выявлена высокая вариабельность между пациентами (CV% до 95,6%), а значения клиренса у пациентов с почечной недостаточностью были в основном в пределах, наблюдаемых у пациентов с нормальной функцией почек, клинически значимого влияния функции почек на клинические исходы не ожидается.

Лекарственные взаимодействия

Результаты теста in vitro в гепатоцитах человека показывают, что блинатумомаб не влияет на активность ферментов CYP450.

Транзиторное повышение цитокинов может повлиять на активность ферментов CYP450. Исходя из физиологических моделей фармакокинетики (ФМФК), влияние транзиторного повышения цитокинов на активность ферментов CYP450 составляет менее 30% и длится меньше одной недели; влияние на экспозиции чувствительных субстратов CYP450 меньше 2-кратного. Следовательно, опосредованное блинатумомабом повышение цитокинов, по-видимому, имеет низкий потенциал клинически значимого лекарственного взаимодействия.

Условия хранения

Хранить при температуре от 2 до 8°С в оригинальной упаковке для защиты от света. Не замораживать.

Условия отпуска

Отпускается по рецепту