Алимта

Инструкция по применению Алимта

• Состав
• Показания к применению
• Противопоказания к применению
• Рекомендации по применению
• Применение при беременности и кормлении грудью
• Фармакологическое действие
• Побочные действия
• Условия отпуска

Состав

Активное вещество: пеметрексед (в форме пеметрекседа динатрия гептагидрата) 500 мг.

Вспомогательные вещества: маннитол - 500 мг, хлористоводородной кислоты раствор 10% и/или натрия гидроксида раствор 10% (добавляют в процессе производства для установления pH) - q.s.

Показания к применению Алимта

• Местно-распространенный или метастатический неплоскоклеточный немелкоклеточный рак легкого;
• злокачественная мезотелиома плевры.

Противопоказания к применению Алимта

• Миелосупрессия (абсолютное количество нейтрофилов < 1500/мкл, тромбоцитов < 100 000/мкл);
• выраженная почечная недостаточность (КК < 45 мл/мин);
• беременность;
• период лактации (грудного вскармливания);
• детский возраст (отсутствие данных по безопасности и эффективности);
• одновременное применение с вакциной для профилактики желтой лихорадки;
• повышенная чувствительность к пеметрекседу или вспомогательным веществам, входящим в состав препарата.

С осторожностью: следует применять препарат при нарушении функции печени, при тяжелых заболеваниях сердечно-сосудистой системы, в т.ч. инфаркте миокарда и нарушении мозгового кровообращения.

Рекомендации по применению

Препарат вводят в/в капельно в течение 10 мин.

Местно-распространенный или метастатический неплоскоклеточный немелкоклеточный рак легкого

Первая линия терапии. Комбинированное лечение с цисплатином: рекомендованная доза препарата Алимта® - 500 мг/м² в первый день каждого 21-дневного цикла. Цисплатин вводят в дозе 75 мг/м² на фоне гидратации приблизительно через 30 мин после введения препарата Алимта® в первый день каждого 21-дневного цикла.

Поддерживающая химиотерапия у больных с отсутствием прогрессирования после первой линии терапии, основанной на производных платины. Монотерапия: рекомендованная доза препарата Алимта® - 500 мг/м² в первый день каждого 21-дневного цикла.

Вторая линия терапии. Монотерапия: рекомендованная доза препарата Алимта® - 500 мг/м² в первый день каждого 21-дневного цикла.

Злокачественная мезотелиома плевры

Комбинированное лечение с цисплатином: рекомендованная доза препарата Алимта® - 500 мг/м² в первый день каждого 21-дневного цикла. Цисплатин вводят в дозе 75 мг/м² на фоне гидратации приблизительно через 30 мин после введения препарата Алимта® в первый день каждого 21-дневного цикла.

Рекомендации перед началом применения препарата Алимта®

Назначение дексаметазона (или аналога) в дозе 4 мг 2 раза/сутки за 1 день до начала лечения препаратом Алимта®, в день введения и последующий день после введения Алимты снижает частоту и выраженность кожных реакций.

Для уменьшения токсичности препарата пациентам, получающим Алимту, следует назначить препараты фолиевой кислоты или мультивитамины, содержащие фолиевую кислоту, обеспечивающие ее суточную потребность. Фолиевую кислоту в суточной дозе (от 350 мкг до 1000 мкг, в среднем 400 мкг) следует назначать как минимум 5 дней в течение 7 дней перед первым введением Алимты, во время всего цикла лечения и в течение 21 дня после последнего введения Алимты. Пациентам также необходимо однократно ввести витамин В₁₂ в дозе 1000 мкг в/м в период 7 дней перед первым введением Алимты и затем через каждые 3 цикла после начала лечения. Последующие введения витамина В₁₂ в той же дозе можно проводить в день введения Алимты.

Наблюдение

Для всех пациентов, получающих пеметрексед, рекомендуется проводить наблюдение перед введением каждой дозы по общему клиническому анализу крови, включая определение лейкоцитарной формулы и числа тромбоцитов. Для оценки функций почек и печени перед каждым введением пеметрекседа следует проводить биохимический анализ крови.

Перед началом каждого цикла химиотерапии абсолютное число нейтрофилов должно составлять ≥1500 клеток/мкл, число тромбоцитов - ≥100 000 клеток/мкл, концентрация общего билирубина - ≤1,5 раза от ВГН, уровень ЩФ, АСТ, АЛТ ≤3 раз от ВГН или ≤ 5 раз от ВГН при наличии метастазов в печени.

Рекомендации по снижению дозы

Коррекцию дозы перед повторными курсами следует проводить с учетом наиболее низкого порога гематологических показателей или максимально выраженной негематологической токсичности в течение предыдущего цикла лечения. Лечение может быть отсрочено из-за проявлений токсичности. По мере восстановления лечение следует продолжать в соответствии с рекомендациями, приведенными в таблицах 1-3, которые относятся к применению пеметрекседа в монотерапии или в комбинации с цисплатином. В случае гематологической токсичности рекомендованная коррекция дозы Алимты и цисплатина представлена в таблице 1.

Режим дозирования препарата Алимта® (при монотерапии или при комбинированной терапии) и цисплатина

Минимальное содержание нейтрофилов < 500 клеток/мкл и минимальное содержание тромбоцитов ≥50 000 клеток/мкл (гематологическая токсичность) - 75% от предыдущей дозы (пеметрексед и цисплатин)(коррекция дозы);

Минимальное содержание тромбоцитов < 50 000 клеток/мкл независимо от минимального содержания нейтрофилов (гематологическая токсичность) - 75% от предыдущей дозы (пеметрексед и цисплатин)(коррекция дозы);

Минимальное содержание тромбоцитов < 50 000 клеток/мкл с кровотечением^a независимо от минимального содержания нейтрофилов (гематологическая токсичность) - 50% от предыдущей дозы(пеметрексед и цисплатин)(коррекция дозы);

^а - эти критерии соответствуют определению кровотечения ≥ степени 2 в соответствии с критериями общей токсичности Национального Института рака (NCI-CTC).

При развитии негематологической токсичности (исключая нейротоксичность) ≥3 степени терапию необходимо отложить до восстановления показателей, соответствующих уровню перед началом лечения. Далее терапию следует продолжать в соответствии с рекомендациями, приведенными в таблице 2.

Режим дозирования препарата Алимта® (при монотерапии или при комбинированной терапии) и цисплатина

Любая токсичность 3 или 4 степени за исключением воспаления слизистой оболочки (негематологическая токсичность ^a,b) - 75% от предыдущей дозы (доза Алимты (мг/м²)) - 75% от предыдущей дозы (доза цисплатина (мг/м²));

Диарея, требующая госпитализации (независимо от степени) или диарея 3 или 4 степени (негематологическая токсичность ^a,b) - 75% от предыдущей дозы (доза Алимты (мг/м²)) - 75% от предыдущей дозы (доза Алимты (мг/м²));

Воспаление слизистой оболочки 3 или 4 степени (негематологическая токсичность ^a,b) - 50% от предыдущей дозы (доза Алимты (мг/м²)) - 100% от предыдущей дозы (доза Алимты (мг/м²));

^a - согласно критериям NCI-CTC;

^b - исключая нейротоксичность.

В случае нейротоксичности рекомендованная коррекция дозы Алимты и цисплатина представлена в таблице 3. При нейротоксичности 3 или 4 степени лечение необходимо отменить.

Режим дозирования препарата Алимта® (при монотерапии или при комбинированной терапии) и цисплатина

0-1 (степень нейротоксичности) - 100% от предыдущей дозы (доза Алимты (мг/м²)) - 100% от предыдущей дозы (доза цисплатина (мг/м²));

2 (степень нейротоксичности) - 100% от предыдущей дозы (доза Алимты (мг/м²)) - 50% от предыдущей дозы (доза цисплатина (мг/м²)).

Лечение Алимтой следует отменить, если у пациента отмечается гематологическая и негематологическая токсичность 3 или 4 степени после двух снижений доз или немедленно отменить при наличии нейротоксичности 3 или 4 степени.

Данные о повышении риска побочных эффектов у пациентов в возрасте 65 лет и старше отсутствуют. Режим снижения доз соответствует общим рекомендациям.

У пациентов с нарушением функции почек при КК не менее 45 мл/мин коррекции дозы и режима введения препарата не требуется. При КК менее 45 мл/мин применение Алимты не рекомендуется (в связи с недостаточностью данных по применению препарата у этой категории пациентов).

Недостаточно данных по применению препарата у пациентов с нарушением функции печени с повышением содержания билирубина более чем в 1,5 раза от ВГН, или повышением активности трансаминаз более чем в 3 раза от ВГН (при отсутствии метастазов в печени), или более чем в 5 раз от ВГН (при наличии метастазов в печени).

Рекомендации по приготовлению раствора для инфузий

В качестве растворителя используется только 0,9% раствор натрия хлорида.

Для получения раствора для инфузий содержимое флакона (500 мг) растворяют в 20 мл 0,9% раствора натрия хлорида (без консервантов) до концентрации 25 мг/мл. Каждый флакон аккуратно взбалтывают до полного растворения лиофилизата. Полученный раствор должен быть прозрачным; допустимо изменение цвета раствора от бесцветного до желтоватого или зеленовато-желтого цвета.

Соответствующий объем полученного раствора пеметрекседа следует дополнительно развести до 100 мл 0,9% раствором натрия хлорида.

Перед введением раствор препарата необходимо осмотреть на наличие частиц и изменение цвета.

Полученный раствор для введения необходимо использовать немедленно или в течение 24 ч при условии хранения при температуре от 2 до 8°C, т.к. Алимта® и рекомендуемый растворитель не содержат противомикробных консервантов. Неиспользованный раствор подлежит уничтожению.

Применение Алимта при беременности и кормлении грудью

Препарат противопоказан к применению при беременности и в период лактации.

Фармакологическое действие

Фармакодинамика

Противоопухолевый препарат, антиметаболит. Пеметрексед является антагонистом фолиевой кислоты, действующим на многие мишени ее метаболизма и ингибирующим in vitro тимидилатсинтазу (TS), дигидрофолатредуктазу (DHFR), глицинамид-рибонуклеотид-формилтрансферазу (GARFT), которые являются ключевыми фолат-зависимыми ферментами при биосинтезе тимидиновых и пуриновых нуклеотидов. Пеметрексед поступает в клетки с помощью переносчика восстановленных фолатов и белковых фолат-связывающих транспортных систем. Поступая в клетку, пеметрексед быстро и эффективно превращается в полиглутаматные формы с помощью фермента фолилполиглутаматсинтетазы.

Полиглутаматные формы задерживаются в клетках и являются более мощными ингибиторами TS и GARFT. Полиглутаминирование - это процесс, зависимый от времени и концентрации, который встречается в опухолевых клетках и в меньшей степени в нормальных тканях. У полиглутаминированных метаболитов увеличен период полувыведения, вследствие этого увеличивается действие препарата в опухолевых клетках.

При комбинированном применении пеметрекседа и цисплатина в исследованиях in vitro наблюдался синергизм противоопухолевого действия.

Фармакокинетика

Распределение

В равновесном состоянии V_d пеметрекседа составляет 9 л/м². Связывание с белками плазмы – около 81%.

Метаболизм

Пеметрексед ограниченно подвергается метаболизму в печени.

Выведение

Общий плазменный клиренс пеметрекседа составляет 92 мл/мин, T_1/2 из плазмы составляет 3,5 ч у пациентов с нормальной функцией почек. В первые 24 ч после введения 70-90% препарата выводится почками в неизмененном виде.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

При выраженной почечной недостаточности связывание пеметрекседа с белками плазмы не изменяется.

Побочные действия Алимта

Побочные эффекты, наблюдавшиеся при монотерапии пеметрекседом (местно-распространенный или метастатический неплоскоклеточный немелкоклеточный рак легкого) с добавлением фолиевой кислоты и витамина В₁₂, представлены в соответствии со следующей частотой:

• очень часто (≥10%);
• часто (≥1% и < 10%);
• нечасто (≥ 0,1% и < 1%);
• редко ( < 0,1%).

Со стороны системы кроветворения: очень часто - лейкопения, нейтропения, анемия; часто - тромбоцитопения.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто - тошнота, рвота, анорексия, стоматит/фарингит, диарея; часто - повышение активности АЛТ и АСТ, запор, боли в животе.

Со стороны кожи и кожных придатков: очень часто - сыпь/шелушение; часто - кожный зуд, алопеция, многоформная эритема.

Со стороны периферической нервной системы: часто - сенсорная или моторная невропатия.

Со стороны мочевыделительной системы: часто - повышение концентрации сывороточного креатинина.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: нечасто - суправентрикулярная аритмия.

Прочие: очень часто - повышенная утомляемость; часто - лихорадка, присоединение вторичных инфекций без нейтропении, фебрильная нейтропения, аллергические реакции.

Побочные эффекты, наблюдавшиеся при применении пеметрекседа в комбинации с цисплатином (местно-распространенный или метастатический неплоскоклеточный немелкоклеточный рак легкого) с добавлением фолиевой кислоты и витамина В₁₂, представлены в соответствии со следующей частотой:

• очень часто (≥10%);
• часто (≥1% и < 10%);
• нечасто (≥0,1% и < 1%);
• редко ( < 0,1%).

Со стороны системы кроветворения: очень часто - лейкопения, нейтропения, анемия, тромбоцитопения.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто - тошнота, рвота, анорексия, стоматит/фарингит, диарея, запор; часто - диспепсия, изжога, повышение активности АЛТ и АСТ; нечасто - повышение активности ГГТ.

Со стороны кожи и кожных придатков: очень часто - алопеция; часто - сыпь/шелушение.

Со стороны периферической нервной системы: часто - сенсорная невропатия, нарушение вкуса; нечасто - моторная невропатия.

Со стороны мочевыделительной системы: очень часто - повышение концентрации сывороточного креатинина; часто - снижение КК, почечная недостаточность.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: нечасто - аритмия.

Со стороны дыхательной системы: нечасто - боли в грудной клетке.

Прочие: очень часто - повышенная утомляемость; часто - присоединение вторичных инфекций, конъюнктивит, обезвоживание, фебрильная нейтропения, повышение температуры тела.

Побочные эффекты, наблюдавшиеся при монотерапии пеметрекседом в качестве поддерживающей терапии у пациентов с отсутствием прогрессирования после первой линии (местно-распространенный или метастатический неплоскоклеточный немелкоклеточный рак легкого) с добавлением фолиевой кислоты и витамина В₁₂, представлены в соответствии со следующей частотой:

• очень часто (≥10%);
• часто (≥1% и < 10%);
• нечасто (≥0,1% и < 1%);
• редко ( < 0,1%).

Со стороны системы кроветворения: очень часто - анемия; часто - лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения. Со стороны пищеварительной системы: очень часто - тошнота, анорексия; часто - рвота, воспаление слизистых оболочек ЖКТ, стоматит, диарея, запор, повышение активности АЛТ и АСТ. Со стороны кожи и кожных придатков: часто - сыпь/шелушение, алопеция, кожный зуд; нечасто - многоформная эритема. Со стороны периферической нервной системы: часто - сенсорная и моторная невропатия. Со стороны мочевыделительной системы: часто - повышение концентрации сывороточного креатинина, снижение клубочковой фильтрации, почечная недостаточность. Со стороны сердечно-сосудистой системы: нечасто - суправентрикулярная аритмия. Прочие: очень часто - повышенная утомляемость; часто - отеки, болевой синдром, фебрильная нейтропения, присоединение вторичных инфекций, лихорадка без нейтропении, конъюнктивит, повышенное слезоотделение, головокружение; нечасто - аллергические реакции, тромбоэмболия легочной артерии.

Побочные эффекты, наблюдавшиеся при применении пеметрекседа в комбинации с цисплатином (злокачественная мезотелиома плевры) с добавлением фолиевой кислоты и витамина В₁₂, представлены в соответствии со следующей частотой:

• очень часто (≥10%);
• часто (≥1% и < 10%);
• нечасто (≥ 0,1% и < 1%);
• редко (< 0,1%).

Со стороны системы кроветворения: очень часто - лейкопения, нейтропения, анемия, тромбоцитопения.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто - тошнота, рвота, анорексия, стоматит/фарингит, диарея, запор; часто - диспепсия, повышение активности АЛТ, АСТ и ГГТ.

Со стороны кожи и кожных придатков: очень часто - сыпь, алопеция.

Со стороны периферической нервной системы: очень часто - сенсорная невропатия; часто - нарушение вкуса; нечасто - моторная невропатия.

Со стороны мочевыделительной системы: очень часто - повышение концентрации сывороточного креатинина, снижение КК; часто - почечная недостаточность.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: нечасто - аритмия.

Со стороны дыхательной системы: часто - боли в грудной клетке.

Прочие: очень часто - повышенная утомляемость; часто - конъюнктивит, обезвоживание, фебрильная нейтропения, присоединение вторичных инфекций, повышение температуры тела, крапивница.

Побочные эффекты, наблюдавшиеся при применении пеметрекседа в других клинических исследованиях

Серьезные сердечно-сосудистые и цереброваскулярные побочные явления, включая инфаркт миокарда, стенокардию, инсульт, преходящее нарушение мозгового кровообращения, наблюдались нечасто при применении пеметрекседа в комбинации с другими противоопухолевыми препаратами, при этом в основном у пациентов с факторами риска сердечно-сосудистых нарушений.

Также нечасто сообщалось о случаях панцитопении, эзофагита/лучевого эзофагита.

В редких случаях отмечалось развитие гепатита потенциально тяжелой степени. При применении пеметрекседа были зарегистрированы случаи колита (в т.ч. кишечное и ректальное кровотечение, иногда с летальным исходом; перфорация стенки кишки, некроз стенки кишки и воспаление слепой кишки) и интерстициального пневмонита с дыхательной недостаточностью, иногда с летальным исходом (нечасто).

По результатам клинических исследований приблизительно у 1% пациентов отмечалось развитие сепсиса, в некоторых случаях с летальным исходом.

Постмаркетинговые данные

Нечасто - отеки, ишемия конечностей в некоторых случаях с развитием некроза, острая почечная недостаточность, лучевой пневмонит; редко - у пациентов, ранее получавших лучевую терапию, отмечались случаи повторного развития кожных реакций, подобных лучевым (анамнестическая реакция на облучение) при последующем назначении пеметрекседа; также были зарегистрированы случаи буллезного дерматита, включающие синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз, в некоторых случаях с летальным исходом; редко сообщалось о случаях развития гемолитической анемии, анафилактического шока.

Условия отпуска

Отпускается по рецепту

Фото Алимта