Нурофен Интенсив таблетки 200мг+500мг N6

Описание

Оказывает направленное действие против боли

Форма выпуска

таблетки покрытые пленочной оболочкой

Показания к применению

• боль в спине;
• боль в суставах;
• мышечные и ревматические боли;
• невралгия;
• головная боль;
• мигрень;
• зубная боль;
• болезненные менструации;
• боль в горле;
• лихорадочное состояние;
• симптомы простуды и гриппа.

Рекомендации по применению

Препарат принимают внутрь, до или через 2-3 ч после еды, запивая водой.

Нурофен Интенсив предназначен только для кратковременного применения.

Рекомендуемая доза - по 1 таб. до 3 раз в сутки. Интервал между приемами препарата должен составлять не менее 6 ч.

Максимальная разовая доза - 2 таблетки (соответствует 400 мг ибупрофена, 1000 мг парацетамола).

Максимальная суточная доза - 6 таблеток (соответствует 1200 мг ибупрофена, 3000 мг парацетамола).

Рекомендуемая продолжительность лечения - не более 3 дней. Если при приеме препарата в течение 2-3 дней симптомы сохраняются или усиливаются, пациенту необходимо прекратить лечение и обратиться к врачу.

Применение при беременности и кормлении грудью

Данные по применению препарата во время беременности отсутствуют. Противопоказано применение препарата в III триместре беременности. НПВП могут задерживать наступление и продлевать роды, а также усиливать кровотечение как у матери, так и у ребенка. До настоящего времени не отмечено отрицательного воздействия парацетамола в рекомендованных дозах на плод. По возможности, следует избегать применения препарата в I и II триместрах беременности. В случае необходимости применения препарата в I и II триместрах и во время родов следует тщательно взвесить ожидаемую пользу терапии для матери и потенциальный риск для плода или ребенка.

Информация для женщин, планирующих беременность: данные лекарственные средства подавляют ЦОГ и синтез простагландинов, воздействуют на овуляцию, нарушая женскую репродуктивную функцию (обратимо после отмены лечения).

Ибупрофен и его метаболиты в незначительных количествах (0.0008% от дозы, принятой матерью) проникают в грудное молоко. Данные об отрицательных последствиях для здоровья грудного ребенка отсутствуют. Парацетамол выделяется с грудным молоком, однако клинически значимого эффекта не оказывает.

Побочные действия

Со стороны крови и лимфатической системы: очень редко - нарушения кроветворения (анемия, лейкопения, апластическая анемия, гемолитическая анемия, тромбоцитопения, панцитопения, агранулоцитоз). Первыми симптомами таких нарушений являются лихорадка, боль в горле, поверхностные язвы в полости рта, гриппоподобные симптомы, выраженная слабость, кровотечения из носа и подкожные кровоизлияния, кровотечения и кровоподтеки неизвестного происхождения.

Со стороны иммунной системы: нечасто - реакции гиперчувствительности – неспецифические аллергические реакции и анафилактические реакции, кожные реакции (зуд, крапивница), аллергический ринит, эозинофилия; очень редко - тяжелые реакции гиперчувствительности, включая отек лица, языка и гортани, одышку, тахикардию, понижение АД (анафилаксия, отек Квинке или тяжелый анафилактический шок).

Со стороны нервной системы: нечасто - головная боль; очень редко - асептический менингит. У пациентов с аутоиммунными нарушениями, такими как системная красная волчанка, смешанное заболевание соединительной ткани, во время лечения ибупрофеном наблюдали единичные случаи появления симптомов асептического менингита: ригидность затылочных мышц, головная боль, тошнота, рвота, лихорадка и нарушение ориентации, спутанность сознания, депрессия, галлюцинации.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: частота неизвестна - сердечная недостаточность, периферические отеки, при длительном применении повышен риск тромботических осложнений (например, инфаркт миокарда), повышение АД.

Со стороны дыхательной системы: частота неизвестна - бронхиальная астма, в т.ч. ее обострение, бронхоспазм, одышка.

Со стороны пищеварительной системы: нечасто - боль в животе, тошнота, диспепсия (в т.ч. изжога, вздутие живота); редко - диарея, метеоризм, запор, рвота; очень редко - пептическая язва, перфорация или желудочно-кишечное кровотечение, мелена, кровавая рвота, в некоторых случаях с летальным исходом, особенно у пациентов пожилого возраста, язвенный стоматит, гастрит; частота неизвестна - обострение колита и болезни Крона.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: очень редко - нарушения функции печени (особенно при длительном применении), повышение активности печеночных трансаминаз, гепатит и желтуха.

Со стороны мочевыделительной системы: очень редко - острая почечная недостаточность (компенсированная и декомпенсированная), особенно при длительном применении, в сочетании с повышением концентрации мочевины в плазме крови и появлением отеков, папиллярный некроз, гематурия и протеинурия, нефритический синдром, нефротический синдром, интерстициальный нефрит, цистит.

Со стороны кожи и подкожных тканей: часто - гипергидроз (усиленная потливость); нечасто - кожная сыпь и острый генерализованный экзантематозный пустулез; очень редко - эксфолиативные и буллезные дерматозы, в т.ч. токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла), синдром Стивенса-Джонсона, многоформная эритема.

Лабораторные показатели: часто - повышение уровня АЛТ, ГГТ и других показателей функции печени, повышение плазменной концентрации креатинина и мочевины; нечасто - повышение уровня АСТ, ЩФ, КФК, понижение уровня гемоглобина, увеличение количества тромбоцитов.

Передозировка

Ибупрофен

У взрослых дозозависимый эффект передозировки не имеет четкого порога. T_1/2 препарата при передозировке составляет 1.5-3 ч.

Симптомы: тошнота, рвота, боль в эпигастральной области или, реже, диарея, шум в ушах, головная боль и желудочно-кишечное кровотечение. В более тяжелых случаях наблюдаются проявления со стороны ЦНС: сонливость, редко – возбуждение, судороги, дезориентация, кома. В случаях тяжелого отравления может развиваться метаболический ацидоз и увеличение протромбинового времени, почечная недостаточность, повреждение ткани печени, снижение АД, угнетение дыхания и цианоз. У пациентов с бронхиальной астмой возможно обострение этого заболевания.

Лечение: симптоматическое, с обязательным обеспечением проходимости дыхательных путей, мониторингом ЭКГ и основных показателей жизнедеятельности вплоть до нормализации состояния пациента. Рекомендуется пероральное применение активированного угля или промывание желудка в течение 1 ч после приема потенциально токсической дозы ибупрофена. Если ибупрофен уже абсорбировался, может быть назначено щелочное питье с целью выведения кислого производного ибупрофена почками, форсированный диурез. Частые или продолжительные судороги следует купировать в/в введением диазепама или лоразепама. При ухудшении бронхиальной астмы рекомендуется применение бронходилататоров.

Парацетамол

Симптомы: симптомы передозировки парацетамола в течение первых 24 ч - бледность кожных покровов, тошнота, рвота, анорексия и боль в животе. Повреждение печени может проявиться через 12-48 ч после приема, поэтому обратиться к врачу необходимо даже при отсутствии симптомов. Возможно нарушение метаболизма глюкозы и метаболический ацидоз. При тяжелых отравлениях печеночная недостаточность может прогрессировать с такими осложнениями, как энцефалопатия, кровоизлияние, гипогликемия, отек головного мозга и летальный исход. Острая почечная недостаточность с острым тубулярным некрозом (определяющимся по боли в пояснице, гематурии и протеинурии) может развиться даже при отсутствии тяжелого поражения печени. Имеются сообщения о нарушении сердечного ритма и панкреатите.

Лечение: необходимо немедленное лечение при передозировке парацетамолом. Несмотря на недостаточность значимых ранних симптомов, пациенты должны быть срочно доставлены в больницу для немедленного медицинского осмотра. Симптомы могут быть ограничены тошнотой или рвотой и не соответствовать тяжести передозировки или риску повреждения органов.

Лечение активированным углем следует рассматривать, если чрезмерная доза была принята менее 1 ч назад. Концентрация парацетамола в плазме должна быть измерена через 4 ч или более после приема (более ранние концентрации являются ненадежными). Лечение N-ацетилцистеином может быть проведено до 24 ч после приема парацетамола, однако максимальный защитный эффект достигается спустя около 8 ч после приема препарата. Эффективность антидота постепенно снижается после этого времени. При необходимости вводят в/в N-ацетилцистеин в соответствии с установленной схемой применения. Вне больницы, если нет рвоты, можно применить метионин внутрь. Пациентов, обратившихся с серьезной печеночной дисфункцией через 24 ч после приема препарата, необходимо направить к специалисту по отравлениям.

Дополнительная информация об особых группах пациентов

Повышенный риск повреждения печени при передозировке парацетамолом наиболее вероятен у:

• пациентов, длительно получающих лечение фермент-индуцирующими средствами (такими как карбамазепин, фенобарбитон, фенитоин, примидон, рифампицин и зверобой продырявленный);
• пациентов, употребляющих алкоголь в количествах выше рекомендуемых;
• пациентов с истощением глутатиона (например, пациенты с пищевыми расстройствами, кистозным фиброзом, ВИЧ-инфекцией, кахексией, голодающие).

Лекарственное взаимодействие

Ибупрофен

Следует избегать одновременного применения ибупрофена с лекарственными средствами, приведенными ниже.

Ацетилсалициловая кислота: за исключением низких доз ацетилсалициловой кислоты (не более 75 мг/сут), назначенных врачом, поскольку совместное применение может повысить риск возникновения побочных эффектов. При одновременном применении ибупрофен снижает противовоспалительное и антиагрегантное действие ацетилсалициловой кислоты (возможно повышение частоты развития острой коронарной недостаточности у пациентов, получающих в качестве антиагрегантного средства малые дозы ацетилсалициловой кислоты, после начала приема ибупрофена).

Другие НПВП, в частности, селективные ингибиторы ЦОГ-2: следует избегать одновременного применения двух и более препаратов из группы НПВП из-за возможного увеличения риска возникновения побочных эффектов.

С осторожностью следует применять ибупрофен одновременно с лекарственными средствами, указанными ниже.

Антикоагулянты и тромболитические препараты: НПВП могут усиливать эффект антикоагулянтов, в частности, варфарина и тромболитических препаратов.

Антигипертензивные средства (ингибиторы АПФ и антагонисты рецепторов ангиотензина II) и диуретики: НПВП могут снижать эффективность препаратов этих групп. У некоторых пациентов с нарушением функции почек (например, у пациентов с обезвоживанием или у пациентов пожилого возраста с нарушением функции почек) одновременное назначение ингибиторов АПФ или антагонистов ангиотензина II и средств, ингибирующих ЦОГ, может привести к ухудшению функции почек, включая развитие острой почечной недостаточности (обычно обратимой). Это взаимодействие следует учитывать у пациентов, принимающих коксибы одновременно с ингибиторами АПФ или антагонистами рецепторов ангиотензина II. В связи с этим совместное применение вышеуказанных средств следует назначать с осторожностью, особенно у пациентов пожилого возраста. Необходимо предотвращать обезвоживание у пациентов, а также рассмотреть возможность мониторинга почечной функции после начала такого комбинированного лечения и периодически - в дальнейшем. Диуретики и ингибиторы АПФ могут повышать нефротоксичность НПВП.

ГКС: повышенный риск образования язв ЖКТ и желудочно-кишечного кровотечения.

Антиагреганты и селективные ингибиторы обратного захвата серотонина: повышенный риск возникновения желудочно-кишечного кровотечения.

Сердечные гликозиды: одновременное назначение НПВП и сердечных гликозидов может привести к усугублению сердечной недостаточности, снижению скорости клубочковой фильтрации и увеличению концентрации сердечных гликозидов в плазме крови.

Препараты лития: существуют данные о вероятности увеличения концентрации лития в плазме крови на фоне применения НПВП.

Метотрексат: существуют данные о вероятности увеличения концентрации метотрексата в плазме крови на фоне применения НПВП.

Циклоспорин: увеличение риска нефротоксичности при одновременном назначении НПВП и циклоспорина.

Мифепристон: прием НПВП следует начать не ранее, чем через 8-12 дней после приема мифепристона, поскольку НПВП могут снижать эффективность мифепристона.

Такролимус: при одновременном назначении НПВП и такролимуса возможно увеличение риска нефротоксичности.

Зидовудин: одновременное применение НПВП и зидовудина может привести к повышению гематотоксичности. Имеются данные о повышенном риске возникновения гемартроза и гематом у ВИЧ-положительных пациентов с гемофилией, получавших совместное лечение зидовудином и ибупрофеном.

Антибиотики хинолонового ряда: у пациентов, получающих совместное лечение НПВП и антибиотиками хинолонового ряда, возможно увеличение риска возникновения судорог.

Миелотоксические препараты усиливают проявления гематотоксичности препарата.

Кофеин усиливает анальгезирующий эффект.

Парацетамол

Противорвотные средства: снижение скорости всасывания парацетамола при одновременном применении с метоклопрамидом или домперидоном.

Антикоагулянты: длительное применение препаратов, содержащих парацетамол, может усиливать эффект антикоагулянтов, в частности, варфарина и повышать риск кровотечения.

Колестирамин: снижение скорости всасывания парацетамола при одновременном применении с колестирамином.

Парацетамол ложно повышает показатели системы непрерывного контроля уровня сахара в крови (CGM) по сравнению с показателями глюкометра. Это применимо к пациентам, использующим устройства CGM, которые содержат или не содержат автоматическую инсулиновую помпу, т.е. с диабетом 1 типа.

Следует соблюдать осторожность при одновременном применении парацетамола и флуклоксациллина, что связанно с повышением риска развития метаболического ацидоза с высокой анионной разницей, особенно у пациентов с фактором риска развития дефицита глутатиона (в т.ч. пациенты с тяжелой почечной недостаточностью, сепсисом, нарушением питания и хроническим алкоголизмом). Рекомендуется тщательный мониторинг с целью выявления признаков нарушения кислотно-щелочного баланса, а именно метаболического ацидоза с высокой анионной разницей, включая определение 5-оксопролина в моче.

Условия хранения

Препарат следует хранить в недоступном для детей месте при температуре не выше 25°C. Срок годности: 3 года.

Особые указания

Рекомендуется принимать препарат максимально возможным коротким курсом и в минимальной эффективной дозе, необходимой для устранения симптомов.

У пациентов с бронхиальной астмой или аллергическим заболеванием в фазе обострения, а также у пациентов с бронхиальной астмой/аллергическим заболеванием в анамнезе препарат может спровоцировать бронхоспазм.

Применение препарата у пациентов с системной красной волчанкой или смешанным заболеванием соединительной ткани связано с повышенным риском развития асептического менингита.

Во время длительного лечения необходим контроль картины периферической крови и функционального состояния печени и почек. При появлении симптомов гастропатии показан тщательный контроль, включающий проведение эзофагогастродуоденоскопии, общий анализ крови (определение гемоглобина), анализ кала на скрытую кровь.

При необходимости определения 17-кетостероидов препарат следует отменить препарат за 48 ч до исследования.

В период лечения не рекомендуется прием этанола.

Пациентам с почечной недостаточностью необходимо проконсультироваться с врачом перед применением препарата, поскольку существует риск ухудшения функционального состояния почек.

Пациентам с артериальной гипертензией, в т.ч. в анамнезе, и/или с хронической сердечной недостаточностью необходимо проконсультироваться с врачом перед применением препарата, поскольку препарат может вызывать задержку жидкости, повышение АД и отеки.

Пациентам с неконтролируемым АД, застойной сердечной недостаточностью II-III класс по NYHA, ИБС, заболеваниями периферических артерий и/или цереброваскулярными заболеваниями назначать ибупрофен следует только после тщательной оценки соотношения польза/риск, при этом следует избегать приема высоких доз ибупрофена (≥2400 мг/сут).

Применение НПВП у пациентов с ветряной оспой может быть связано с повышенным риском развития тяжелых гнойных осложнений инфекционно-воспалительных заболеваний кожи и подкожно-жировой клетчатки (например, некротизирующего фасциита). В связи с этим рекомендуется избегать применения препарата при ветряной оспе.

Не следует принимать Нурофен Интенсив с любыми другими препаратами, содержащими парацетамол. Если это произошло, необходимо срочно обратиться за медицинской помощью, даже при удовлетворительном самочувствии, т.к. это может привести к передозировке.

Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами

При соблюдении рекомендуемого режима дозирования и сроков применения препарат не оказывает влияния на способность управлять транспортными средствами и механизмами, а также на занятия другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Условия отпуска

Без рецепта

Действие

Комбинированный препарат, действие которого обусловлено входящими в его состав компонентами. Оказывает направленное действие против боли (обезболивающее), жаропонижающее и противовоспалительное действие. Ибупрофен и парацетамол отличаются по механизму и месту действия. В результате их взаимоусиливающего действия достигается более выраженное снижение болевой чувствительности и усиление жаропонижающего действия, чем по отдельности.

Ибупрофен - производное пропионовой кислоты из группы НПВП, оказывает противовоспалительное, противоотечное, анальгезирующее и жаропонижающее действие. Механизм действия ибупрофена обусловлен ингибированием синтеза простагландинов - медиаторов боли, воспаления и гипертермической реакции, посредством неизбирательного угнетения активности ЦОГ-1 и ЦОГ-2. Обезболивающий эффект ибупрофена обеспечивается его ингибирующим действием на периферическом уровне. Антипиретический эффект ибупрофена связан с центральным ингибированием синтеза простагландинов в гипоталамусе. Ибупрофен ингибирует миграцию лейкоцитов в очаг воспаления. Кроме того, ибупрофен обратимо подавляет агрегацию тромбоцитов.

Парацетамол - анальгезирующее ненаркотическое средство, обладает обезболивающим, жаропонижающим и слабым противовоспалительным действием. Неизбирательно блокирует ЦОГ-2, преимущественно в ЦНС. Парацетамол также может стимулировать активность нисходящих путей серотонина, что приводит к купированию передачи болевого импульса в спинном мозге. На периферическом уровне парацетамол обладает слабовыраженным действием на ЦОГ-1 и ЦОГ-2.

Препарат Нурофен^® Интенсив оказывает более быстрый терапевтический эффект и более выраженное обезболивающее действие, чем ибупрофен и парацетамол по отдельности. После приема одной таблетки препарата обезболивающий эффект отмечается в среднем через 15 мин, клинически значимый обезболивающий эффект достигается через 40 мин и сохраняется в течение 8 ч. После приема двух таблеток препарата обезболивающий эффект отмечается в среднем через 18 мин, клинически значимый обезболивающий эффект достигается через 45 мин и сохраняется в течение 9 ч.

Фармакокинетика

Биодоступность и фармакокинетические показатели ибупрофена и парацетамола, принимаемых в составе данного комбинированного препарата, не изменяются как при однократном, так и при многократном применении.

Ибупрофен

Всасывание и распределение

Абсорбция высокая, быстро и практически полностью всасывается из ЖКТ. Обнаруживается в плазме крови через 5 мин после приема препарата натощак. Сmax в плазме крови достигается через 1-2 ч. Одновременный прием с пищей может снижать концентрацию ибупрофена в плазме крови и увеличивать Тmax. Степень абсорбции ибупрофена не зависит от приема пищи.

Связывание с белками плазмы крови – 90%. Медленно проникает в полость суставов, задерживается в синовиальной жидкости, создавая в ней большие концентрации, чем в плазме крови.

Имеются данные о том, что ибупрофен обнаруживался в грудном молоке в незначительных концентрациях.

Метаболизм и выведение

Подвергается метаболизму в печени. После абсорбции около 60% фармакологически неактивной R-формы медленно трансформируется в активную S-форму.

Т1/2 - 2 ч. Выводится почками преимущественно в виде метаболитов (в неизмененном виде не более 1%) и, в меньшей степени, с желчью в виде метаболитов.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

У пациентов пожилого возраста не обнаруживалось значимых различий в фармакокинетическом профиле ибупрофена по сравнению с более молодыми людьми.

Парацетамол

Всасывание и распределение

Абсорбция высокая, быстро всасывается из ЖКТ. Связывание с белками плазмы крови незначительное при приеме в терапевтических дозах; незначительно увеличивается при передозировке. Обнаруживается в плазме крови через 5 мин после приема препарата натощак, Сmax в плазме крови достигается через 30-40 мин после приема. Одновременный прием с пищей может снижать концентрацию парацетамола в плазме крови и увеличивать Тmax. Степень абсорбции парацетамола не зависит от приема пищи.

Метаболизм и выведение

Метаболизируется в печени и выводится преимущественно в виде глюкуронидов и сульфатированных конъюгатов с образованием конъюгатов глутатиона (около 10%). Выводится почками. В виде неизмененного парацетамола выводится менее 5% принятой дозы. Т1/2 - 3 ч. Гидроксилированный метаболит N-ацетил-p-бензохинонимин, который образуется в незначительных количествах в печени и почках под влиянием смешанных оксидаз и обычно детоксифицируется путем связывания с глутатионом, может накапливаться при передозировке парацетамола и вызывать повреждения тканей печени.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

У пациентов пожилого возраста не обнаруживалось значимых различий в фармакокинетическом профиле парацетамола по сравнению с более молодыми людьми.

Состав

Активные вещества: ибупрофен 200 мг; парацетамол 500 мг

Вспомогательные вещества:кроскармеллоза натрия - 30 мг, целлюлоза микрокристаллическая - 120 мг, кремния диоксид коллоидный - 3 мг, магния стеарат - 5 мг, стеариновая кислота - 4 мг.

Оболочка:13 мг (поливиниловый спирт 40%, титана диоксид 25%, макрогол 20.2%, тальк 14.8%), пленочная оболочка с перламутровым эффектом - 7 мг (поливиниловый спирт 47%, тальк 27%, макрогол 13.3%, перламутровый пигмент на основе слюды 10% (титана диоксид 28%, калия алюмосиликат (Е555) 72%), полисорбат 2.7%).

Противопоказания

• повышенная чувствительность к ибупрофену, парацетамолу или к другим компонентам препарата;
• одновременный прием других лекарственных препаратов, содержащих парацетамол;
• полное или неполное сочетание бронхиальной астмы, рецидивирующего полипоза носа и околоносовых пазух, и непереносимости ацетилсалициловой кислоты или других НПВП (в т.ч. в анамнезе);
• эрозивно-язвенные заболевания органов ЖКТ (в т.ч. язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки, болезнь Крона, язвенный колит) или язвенное кровотечение в активной фазе или в анамнезе (два или более подтвержденных эпизода язвенной болезни или язвенного кровотечения);
• кровотечение или перфорация язвы ЖКТ в анамнезе, спровоцированные применением НПВП;
• тяжелая сердечная недостаточность (класс IV по NYHA);
• декомпенсированная сердечная недостаточность;
• период после проведения аортокоронарного шунтирования;
• тяжелая печеночная недостаточность или заболевание печени в активной фазе;
• почечная недостаточность тяжелой степени тяжести (КК <30 мл/мин), подтвержденная гиперкалиемия;
• цереброваскулярное или иное кровотечение;
• гемофилия и другие нарушения свертываемости крови (в т.ч. гипокоагуляция);
• геморрагический диатез;
• генетическое отсутствие глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы;
• III триместр беременности;
• возраст до 18 лет.

С осторожностью

При наличии состояний, указанных в данном разделе, перед применением препарата следует обратиться к врачу.

Одновременный прием других НПВП; наличие в анамнезе однократного эпизода язвенной болезни желудка или язвенного кровотечения ЖКТ; гастрит, энтерит, колит, наличие инфекции Helicobacter pylori, язвенный колит; бронхиальная астма или аллергические заболевания в фазе обострения или в анамнезе – возможно развитие бронхоспазма; системная красная волчанка или смешанное заболевание соединительной ткани (синдром Шарпа) – повышен риск асептического менингита; ветряная оспа; почечная недостаточность, в т.ч. при обезвоживании (КК менее 30-60 мл/мин); нефротический синдром; печеночная недостаточность; частое употребление алкоголя; артериальная гипертензия и/или сердечная недостаточность, цереброваскулярные заболевания; одновременное применение лекарственных средств, которые могут увеличить риск возникновения язв или кровотечения, в частности, пероральных ГКС (в т.ч. преднизолона), антикоагулянтов (в т.ч. варфарина), селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (в т.ч. циталопрама, флуоксетина, пароксетина, сертралина) или антиагрегантов (в т.ч. ацетилсалициловой кислоты, клопидогрела); I-II триместры беременности, период грудного вскармливания; пожилой возраст; цирроз печени с портальной гипертензией, гипербилирубинемия; заболевания крови неясной этиологии (лейкопения и анемия), гиперлипидемия, сахарный диабет, заболевания периферических артерий.