Дуодарт капсулы с модифицированным высвобождением 0,5мг+0,4мг N90

Состав

Активные вещества: дутастерид 0,5 мг, тамсулозина гидрохлорид 0,4 мг.

Условия и сроки хранения

При температуре не выше 30 °С. Хранить в недоступном для детей месте!
Срок хранения 2 года Не использовать по истечении срока годности.

Фармакологическое действие

Дуодарт представляет собой комбинацию двух лекарственных средств: дутастерида, двойного ингибитора 5?-редуктазы (5 API), и тамсулозина гидрохлорида, антагониста адренорецепторов ?1a и ?1d. Эти лекарственные средства имеют взаимодополняющий механизм действия, благодаря которому происходит быстрое облегчение мочеиспускания, снижается риск острой задержки мочи (ОЗМ) и снижается вероятность необходимости проведения хирургической операции по поводу доброкачественной гиперплазии предстательной железы. 

Дутастерид подавляет активность как 1-го, так и 2-го типа изоферментов 5?-редуктазы, которые отвечают за превращение тестостерона в дигидротестостерон (ДГТ). ДГТ является андрогеном, который в первую очередь отвечает за рост предстательной железы и развитие доброкачественной гиперплазии предстательной железы. Тамсулозин подавляет активность адренорецепторов ?1a и ?1d в стромальных гладких мышцах предстательной железы и шейке мочевого пузыря. Около 75% рецепторов ?1 в предстательной железе являются рецепторами подтипа ?1a. 

Тамсулозин повышает максимальную скорость тока мочи за счет снижения тонуса гладких мышц уретры и предстательной железы, устраняет обструкцию. Препарат также уменьшает выраженность симптомов раздражения и обструкции, в развитии которых существенную роль играют недержание мочи и сокращение гладких мышц нижних отделов мочевыводящих путей. Такой эффект достигается при длительной терапии. Необходимость оперативного вмешательства или катетеризации значительно снижается. 

Антагонисты ?1-адренорецепторов могут снижать АД путем снижения общего периферического сопротивления. В ходе исследования влияния тамсулозина не отмечали клинически значимого снижения АД.

Фармакокинетика

Между введением комбинации дутастерид-тамсулозин и одновременным введением доз дутастерида и тамсулозина в капсулах отдельно была продемонстрирована биоэквивалентность. 

Исследования биоэквивалентности одноразовых доз были проведены как в состоянии натощак, так и после приема пищи. По сравнению с состоянием натощак, после приема пищи отмечали 30% снижение Cmax ингредиента тамсулозин комбинации дутастерид-тамсулозин. Пища не влияла на AUC тамсулозина. 

Всасывание 

Дутастерид. После перорального введения однократной 0,5 мг дозы дутастерида время достижения Cmax дутастерида в плазме крови составило 1–3 ч. Абсолютная биодоступность составляла около 60%. Прием пищи не влияет на биоэквивалентность дутастерида. 

Тамсулозин. Тамсулозин всасывается в кишечнике и является почти полностью биодоступным. Как скорость, так и степень всасывания тамсулозина снижаются, если его принимают в течение 30 мин после еды. Равномерность поглощения обеспечивается приемом Дуодарта в одно и то же время суток после приема похожей пищи. Концентрация тамсулозина в плазме крови пропорциональна дозе. 

После приема однократной дозы тамсулозина после еды Cmax в плазме крови достигается через 6 ч. Равновесная концентрация достигается на 5-й день многократного введения. Средняя равновесная концентрация у пациентов приблизительно на ? выше концентрации после однократного введения тамсулозина. Хотя это явление отмечали у пациентов пожилого возраста, тот же результат можно ожидать и у более молодых пациентов. 

Распределение 

Дутастерид. Дутастерид имеет большой объем распределения (300–500 л) и высокое связывание с белками плазмы крови (>99,5%). После ежедневного введения доз концентрация дутастерида в плазме крови составляет 65% равновесной концентрации через 1 мес и около 90% — через 3 мес. 

Равновесная концентрация в плазме крови, составляющая около 40 нг/мл, достигается через 6 мес введения в дозе 0,5 мг/сут. Среднее значение поступления дутастерида из плазмы крови в семенную жидкость составляет 11,5%. 

Тамсулозин. У мужчин тамсулозин связывается с белками плазмы крови примерно на 99%. Объем распределения является небольшим (около 0,21/кг массы тела). 

Метаболизм 

Дутастерид. Дутастерид активно метаболизируется in vivo. В условиях in vitro дутастерид метаболизируется цитохромом P450 3A4 и 3A5, образуя три моногидроксилированных метаболита и один дигидроксилированный метаболит. 

После перорального введения дутастерида в дозе 0,5 мг/сут до достижения равновесной концентрации, 1,0–15,4% (среднее значение — 5,4%) введенной дозы дутастерида выводится с калом в неизмененном виде. Остальные выводятся с калом в виде 4 основных метаболитов, содержащих 39; 21; 7 и 7% каждого из материалов, связанных с лекарственным средством, и 6 второстепенных метаболитов (<5% каждый). В моче человека выявлено лишь незначительное количество неизмененного дутастерида (<0,1% дозы). 

Тамсулозин. Энантиомерной биоконверсии из тамсулозина гидрохлорида [R(-) изомер] в S(+) изомер у человека не происходит. Тамсулозина гидрохлорид активно метаболизируется ферментами цитохрома P450 в печени, менее 10% дозы выделяется с мочой в неизмененном виде. Но фармакокинетический профиль метаболитов у человека не установлен. Результаты исследований in vitro указывают на то, что к метаболизму тамсулозина привлекаются ферменты CYP 3A4 и CYP 2D6, а также незначительным является участие других изоферментов CYP. 

Угнетение активности ферментов, участвующих в печеночном метаболизме, может привести к усиленному действию тамсулозина. Перед выведением с мочой метаболиты тамсулозина гидрохлорида подвергаются широкому связыванию с глюкуронидом или сульфатом. 

Выведение 

Дутастерид. Выведение дутастерида зависит от дозы и характеризуется двумя параллельными процессами элиминации, один насыщаемый (зависящий от концентрации) и один ненасыщаемый (не зависящий от нее). При низких концентрациях в плазме крови (<3 нг/мл) дутастерид быстро выводится как зависящим, так и не зависящим от концентрации путем. При применении однократных доз ?5 мг выявлены признаки быстрого клиренса и установлен T?, который длится от 3 до 9 дней. 

При терапевтических концентрациях после повторного введения дозы 0,5 мг/сут доминирует медленный, линейный путь выведения, а T? составляет около 3–5 нед. 

Тамсулозин. Тамсулозин и его метаболиты выводятся преимущественно с мочой, в которой около 9% дозы присутствуют в виде неизмененного активного вещества. 

После в/в или перорального введения лекарственной формы с немедленным высвобождением T? тамсулозина, содержащегося в плазме крови колеблется в диапазоне 5–7 ч. Из-за фармакокинетики, регулируемой скоростью поглощения, в случае с тамсулозином в капсулах с модифицированным высвобождением настоящий T? тамсулозина, принятого после еды, составляет около 10 ч, а в равновесной концентрации у пациентов — около 13 ч. 

Пациенты пожилого возраста 

Дутастерид. Фармакокинетику дутастерида оценивали у 36 здоровых мужчин в возрасте 24–87 лет после введения однократной дозы 5 мг. Значительной зависимости действия дутастерида от возраста не выявлено, но T? был короче у мужчин в возрасте до 50 лет. Статистических различий в T? не отмечено при сравнении группы 50–69-летних испытуемых с группой исследуемых в возрасте старше 70 лет. 

Тамсулозин. Перекрестное сравнительное исследование общего действия тамсулозина гидрохлорида (AUC) и T? указывает на то, что фармакокинетическое действие тамсулозина гидрохлорида может быть немного продолжительнее у пациентов пожилого возраста по сравнению с молодыми здоровыми добровольцами мужского пола. Собственный клиренс не зависит от связывания тамсулозина гидрохлорида с ?1-кислым гликопротеином, но снижается с возрастом, в результате чего общее действие на 40% сильнее (AUC) у пациентов в возрасте 55–75 лет по сравнению с действием у пациентов в возрасте 20–32 года. 

Почечная недостаточность 

Дутастерид. Влияние почечной недостаточности на фармакокинетику дутастерида не изучали. Но в моче человека оказывается <0,1% дозы дутастерида (0,5 мг) в равновесной концентрации, поэтому клинически значимого повышения концентрации дутастерида в плазме крови у пациентов с почечной недостаточностью ожидать не следует (см. ПРИМЕНЕНИЕ). 

Тамсулозин. Фармакокинетику тамсулозина гидрохлорида сравнивали у 6 пациентов с почечной недостаточностью от слабой до умеренной (30?CLcr<70 мл/мин/1,73 м2) или от умеренной до тяжелой (10?CLcr <30 мл/мин/1,73 м2) степени и у 6 исследуемых с нормальным клиренсом (CLcr<90 мл/мин/1,73 м2). В то время как в общей концентрации тамсулозина гидрохлорида в плазме крови отмечали изменение в результате переменного связывания с ?1-кислым гликопротеином, концентрация несвязанного (активного) тамсулозина гидрохлорида, а также собственный клиренс, оставались относительно стабильными. Поэтому пациентам с почечной недостаточностью не требуется коррекции дозы тамсулозина гидрохлорида в капсулах. Но пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности (CLcr<10 мл/мин/1,73 м2) не исследовали. 

Печеночная недостаточность 

Дутастерид. Влияние печеночной недостаточности на фармакокинетику дутастерида не изучали (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ). Поскольку дутастерид выводится преимущественно путем метаболизма, ожидается, что уровни дутастерида в плазме крови этих пациентов будут повышенными, а T? дутастерида будет длительным (см. ПРИМЕНЕНИЕ и ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ). 

Тамсулозин. Фармакокинетику тамсулозина гидрохлорида сравнивали у 8 пациентов с умеренным нарушением функции печени (классификация по Чайлд-Пью: степени A и B) и у 8 участников исследования с нормальной функцией печени. В то время как изменение общей концентрации тамсулозина гидрохлорида в плазме крови отмечали в результате переменного связывания с ?1-кислым гликопротеином, концентрация несвязанного (активного) тамсулозина гидрохлорида не претерпела значительных изменений, выявлено только умеренное (32%) изменение в собственном клиренсе несвязанного тамсулозина гидрохлорида. Поэтому пациенты с умеренным нарушением функции печени не требует коррекции дозы тамсулозина гидрохлорида. Действие тамсулозина гидрохлорида не изучали у пациентов с тяжелым нарушением функции печени.

Показание к применению

Лечение и предупреждение прогрессирования доброкачественной гиперплазии предстательной железы (уменьшение ее размеров, уменьшение симптомов заболевания, улучшение мочеиспускания, снижение риска возникновения острой задержки мочи и потребности в хирургическом лечении).

Противопоказания

• Повышенная чувствительность к дутастериду, другим ингибиторам 5-а редуктазы, тамсулозину или любому другому компоненту, входящему в состав препарата.
• Ортостатическая гипотензия (в т.ч. в анамнезе).
• Выраженная печеночная недостаточность.
• Возраст до 18 лет.
• Применение препарата противопоказано женщинам и детям.

Побочные действия

Эректильная дисфункция, снижение либидо, нарушение эякуляции, гинекомастия, аллергические реакции (включая сыпь, зуд, крапивницу, локализованный отек), головокружение и ангионевротический отек.

Применение при беременности и лактации: Препарат Дуодарт противопоказан для применения у женщин. Нет данных о выделении дутастерида или тамсулозина с грудным молоком.

Лекарственное взаимодействие

При проведении исследований взаимодействия дутастерида с тамсулозином, теразозином, варфарином, дигоксином и коле-стирамином у человека каких-либо клинически значимых фармакокинетических или фармакодинамических взаимодействий не отмечалось.

Тамсулозин: Имеется теоретический риск усиления гипотензивного эффекта при применении тамсулозина совместно с препаратами, способными снижать артериальное давление, включая анестетики, ингибиторы фосфодиэстеразы 5-го типа и другие а1 адреноблокаторы. Не следует применять препарат Дуодарт в комбинации с другими а1 адреноблокаторами.

Рекомендации по применению

Взрослые мужчины (включая пожилых) 1 капсула (0,5 мг/0,4 мг) внутрь, один раз в сутки, спустя 30 минут после одного и того же приема пищи, запивая водой.

Капсулы следует принимать целиком, не вскрывая и не разжевывая, так как контакт содержимого капсулы со слизистой ротовой полости может вызывать воспалительные явления со стороны слизистой.

Пациенты с нарушениями функции почек В настоящее время нет данных по применению препарата Дуодарт у пациентов с нарушениями функции почек.

Пациенты с нарушениями функции печени В настоящее время нет данных по применению препарата Дуодарт у пациентов с нарушениями функции печени. Так как дутастерид  подвергается интенсивному метаболизму, а его период полувыведения составляет 3 – 5 недель, необходимо соблюдать осторожность при лечении препаратом Дуодарт пациентов с нарушениями функции печени.

Передозировка

Отсутствуют данные относительно передозировки при приеме комбинации дутастерида с тамсулозина гидрохлоридом. Приведенные ниже данные отражают информацию, имеющуюся об отдельных компонентах.

Дутастерид

Симптомы: при применении дутастерида в дозе до 40мг/день  (в 80 раз выше терапевтической дозы) в течение 7 дней нежелательных явлений не отмечалось. В клинических исследованиях при назначении 5 мг в сутки в течение 6 месяцев побочных реакций помимо перечисленных для терапевтической дозы (0,5 мг в сутки) не отмечалось.

Лечение: специфического антидота дутастерида нет, поэтому при подозрении на передозировку достаточно проводить симптоматическое и поддерживающее лечение.

Тамсулозина гидрохлорид

Симптомы: при передозировке тамсулозина гидрохлоридом возможно развитие острой гипотензии.

Лечение: симптоматическая терапия. Артериальное давление может восстановиться при принятии человеком горизонтального положения. При отсутствии эффекта можно применить средства, увеличивающие объем циркулирующей крови и, если необходимо, сосудосуживающие средства. Необходимо контролировать функцию почек. Маловероятно, что диализ будет эффективен, так как тамсулозинагидрохлорид связан с белками плазмы на 94 – 99%.