Осельтамивир капсулы 75мг №10 Акрихин

Состав

Активное вещество: осельтамивира фосфат 98,5 мг, в пересчете на осельтамивир 75 мг.

Вспомогательные вещества: кальция гидрофосфат 25 мг, крахмал кукурузный прежелатинизированный 46,3 мг, кроскармеллоза натрия 7,2 мг, натрия стеарилфумарат 1,5 мг, тальк 1,5 мг

Фармакологическое действие

Осельтамивир — пролекарство, при пероральном приеме подвергается гидролизу и превращается в активную форму — осельтамивира карбоксилат. Механизм действия осельтамивира карбоксилата связан с ингибированием нейраминидазы вирусов гриппа типа А и В. Нейраминидаза — поверхностный гликопротеин вируса гриппа, является одним из ключевых ферментов, участвующих в репликации вирусов гриппа А и В. Известно 9 антигенных подтипов нейраминидазы вируса гриппа типа А — N1, N2 и т.д., которые, наряду с 16 антигенными подтипами гемагглютинина — H1, H2 и т.д., определяют разные штаммы одного типа вируса. В человеческой популяции одновременно циркулирует несколько штаммов вируса гриппа типа А с гемагглютинином 1–5 и нейраминидазой 1 и 2, основными из которых являются H3N2 и H1N1.

При ингибировании нейраминидазы нарушается способность вирусных частиц проникать внутрь клетки, а также выход вирионов из инфицированной клетки, что приводит к ограничению распространения инфекции в организме.

Противовирусная активность осельтамивира карбоксилата in vitro оценивалась на культурах клеток с использованием лабораторных штаммов и клинических изолятов вируса гриппа. Показано, что концентрации осельтамивира карбоксилата, необходимые для ингибирования вируса гриппа, очень вариабельны и зависят от метода, используемого для тестирования, и тестируемого вируса. Значения IC50 и IC90 (концентрации, необходимые для ингибирования активности фермента на 50 и 90%) лежат в диапазоне от 0,0008 до >35 мкМ и от 0,004 до >100 мкМ соответственно (1 мкМ=0,284 мкг/мл). Взаимосвязь между противовирусной активностью in vitro в культуре клеток и ингибированием репликации вируса у человека не установлена.

Резистентность. Изоляты вируса гриппа типа А со сниженной чувствительностью к осельтамивира карбоксилату были подвергнуты пассажу in vitro, в присутствии увеличивающихся концентраций осельтамивира карбоксилата. Генетический анализ этих изолятов показал, что снижение чувствительности к осельтамивира карбоксилату связано с мутациями, приводящими к изменениям аминокислот как вирусной нейраминидазы, так и гемагглютинина. Мутациями, которые приводили к резистентности in vitro, были I222T и H274Y нейраминидазы N1 вируса гриппа типа А и I222T и R292K нейраминидазы N2 вируса гриппа типа А. Для нейраминидазы N9 вируса гриппа типа А у птиц были типичны мутации E119V, R292K и R305Q; для гемагглютинина вируса гриппа А H3N2 — мутации А28Т и R124М, для гемагглютинина реассортантного вируса человека/птиц H1N9 — мутация Н154Q (реассортация — построение генома дочернего вируса из геномов разных родителей, в данном случае вируса птичьего гриппа и вируса гриппа человека).

Изучение резистентности в клинических исследованиях (заражение естественным путем) у инфицированных вирусом гриппа пациентов показало, что в 1,3% (4/301) клинических изолятов, полученных по окончании лечения от взрослых и подростков, и 8,6% (9/105) — от детей 1–12 лет, были выявлены разновидности со сниженной чувствительностью нейраминидазы вируса к осельтамивира карбоксилату in vitro. Мутациями вируса гриппа А, приводившими к снижению чувствительности, были H274Y в нейраминидазе N1 и E119V и R292K в нейраминидазе N2. Для полной характеристики риска возникновения резистентности к осельтамивира фосфату при клиническом использовании информации недостаточно.

При постконтактном и сезонном профилактическом применении осельтамивира фосфата определение резистентности было ограничено вследствие низкой суммарной частоты возникновения вирусной инфекции.

Перекрестная резистентность. Наблюдалась перекрестная резистентность между занамивиррезистентными мутантными штаммами и осельтамивир-резистентными мутантными штаммами гриппа in vitro, частоту которой установить не удалось.

Иммунный ответ. Исследований взаимодействия с противогриппозной вакциной не проводили. В исследованиях с естественным и экспериментальным заражением гриппом лечение осельтамивира фосфатом не влияло на обычный процесс антителообразования в ответ на инфекцию.

Канцерогенность, мутагенность, влияние на фертильность

Длительные исследования по оценке канцерогенного действия осельтамивира пока не завершены. Однако 26-недельное исследование кожной канцерогенности осельтамивира карбоксилата у FVB/Tg.AC трансгенных мышей показало отрицательные результаты. Животные получали 40, 140, 400 или 780 мг/кг/сут в двух разделенных дозах. Наивысшая доза отражала максимально возможную дозу, исходя из растворимости вещества в соответствующем растворителе. Контроль (тетрадеканоилфорбол-13 ацетат, 2,5 мг на дозу 3 раза в неделю) давал положительный результат (индуцировал канцерогенез).

Не выявлено мутагенных свойств осельтамивира в тесте Эймса, тесте хромосомных аберраций на лимфоцитах человека с/без метаболической активации, в микроядерном тесте на мышах. Позитивный результат получен в тесте клеточных трансформаций на SHE (Syrian Hamster Embryo) клетках. Осельтамивира карбоксилат не проявлял мутагенных свойств в тесте Эймса, тесте на клетках лимфомы мышей L5178Y с/без метаболической активации; в тесте на SHE клетках результат был негативным.

В исследовании репродуктивности у крыс самкам крыс вводили осельтамивира фосфат в дозах 50, 250 и 1500 мг/кг/сут в течение 2 нед до спаривания, в период спаривания и до 6-го дня беременности; самцы крыс получали осельтамивир в течение 4 нед до спаривания, в период спаривания и в течение 2 нед после спаривания. Указаний на влияние любой из изученных доз на фертильность, спаривание, раннее эмбриональное развитие получено не было. Наивысшая доза была примерно в 100 раз выше системной экспозиции у человека (AUC0–24 ч) осельтамивира карбоксилата.

Токсикология у животных

В двухнедельном исследовании введение 7-дневным крысятам осельтамивира фосфата в однократной дозе 1000 мг/кг приводило к смерти, обусловленной необычно высокой экспозицией пролекарства. Однако у 14-дневных крысят при дозах 2000 мг/кг не отмечалось летальных исходов, либо других существенных неблагоприятных эффектов. В последующих исследованиях было показано, что у 7-дневных умерших крысят концентрации пролекарства в мозге были примерно в 1500 раз выше таковых в мозге взрослых крыс, которые получали внутрь ту же дозу 1000 мг/кг и у которых уровень активного метаболита был примерно в 3 раза выше. Плазменные уровни пролекарства были в 10 раз выше у 7-дневных крысят по сравнению со взрослыми животными. Эти наблюдения позволяют предполагать, что концентрации осельтамивира в мозге крыс снижаются с увеличением возраста и, наиболее вероятно, отражают стадию формирования ГЭБ. При дозе 500 мг/кг/сут у 7-дневных и 21-дневных крысят неблагоприятных эффектов не наблюдалось; при этой дозе экспозиция пролекарства была примерно в 800 раз выше рассчитанной для годовалого ребенка.

Фармакокинетика

Осельтамивир быстро абсорбируется из ЖКТ после приема внутрь осельтамивира фосфата и экстенсивно конвертируется в осельтамивира карбоксилат, преимущественно под действием печеночных эстераз. По крайней мере 75% принятой дозы попадает в системный кровоток в виде осельтамивира карбоксилата, менее 5% — в неизмененном виде. После многократного приема внутрь 75 мг осельтамивира фосфата в виде капсул 2 раза в день (n=20) средние значения Cmax осельтамивира и осельтамивира карбоксилата составляли 65,2 и 348 нг/мл, AUC0–12 ч — 112 и 2719 нг·ч/мл соответственно. Плазменные концентрации осельтамивира карбоксилата пропорциональны дозе при применении до 500 мг дважды в день. Одновременный прием пищи не оказывает значимого влияния на Cmax осельтамивира карбоксилата (551 нг/мл — при приеме натощак, 441 нг/мл — при приеме после еды) и AUC (6218 и 6069 нг·ч/мл соответственно).

Объем распределения осельтамивира карбоксилата после в/в введения 24 добровольцам варьировал в диапазоне от 23 до 26 л. Связывание осельтамивира с белками плазмы среднее (42%), осельтамивира карбоксилата — очень низкое (<3%).

In vitro исследования продемонстрировали, что ни осельтамивир, ни осельтамивира карбоксилат не являются субстратами или ингибиторами для полифункциональных оксидаз цитохрома Р450.

Более 90% абсорбировавшегося осельтамивира превращается в осельтамивира карбоксилат; при приеме внутрь T1/2 из плазмы для осельтамивира — 1–3 ч. Осельтамивира карбоксилат в дальнейшем не метаболизируется и выводится почками (более 99%); T1/2 из плазмы для осельтамивира карбоксилата — 6–10 ч. Почечный клиренс (18,8 л/ч) превышает скорость клубочковой фильтрации (7,5 л/ч), что свидетельствует о выведении путем канальцевой секреции, в дополнение к клубочковой фильтрации. Менее 20% принятой внутрь радиоактивной дозы элиминируется с фекалиями.

Зависимость параметров фармакокинетики от некоторых факторов

Нарушение функции почек. При назначении осельтамивира фосфата по 100 мг 2 раза в сутки в течение 5 дней пациентам с различной степенью нарушения функции почек показано, что экспозиция (AUC) активного метаболита обратно пропорциональна снижению функции почек.

Детский возраст. Фармакокинетику осельтамивира и осельтамивира карбоксилата изучали при однократном приеме у детей в возрасте от 5 до 16 дет (n=18) и у небольшого числа пациентов в возрасте от 3 до 12 лет (n=5), включенных в клинические испытания. У детей младшего возраста выведение как пролекарства, так и его активного метаболита было более быстрым, чем у взрослых пациентов, что приводило к более низким значениям AUC при той же дозе (в мг/кг). Кажущийся общий клиренс осельтамивира карбоксилата снижался линейно с увеличением возраста (до 12 лет). Фармакокинетика осельтамивира у детей старше 12 лет сходна с таковой взрослых пациентов.

Пожилой возраст. У пациентов 65–78 лет AUC осельтамивира карбоксилата в равновесном состоянии была на 25–35% больше по сравнению с более молодыми пациентами взрослого возраста при назначении аналогичных доз осельтамивира. Значения T1/2 у пожилых пациентов были сравнимы с наблюдавшимися у молодых пациентов. С учетом экспозиции вещества (AUC) и переносимости у пациентов пожилого возраста коррекции дозы при лечении и профилактике не требуется.

Показание к применению

Лечение гриппа у взрослых и детей в возрасте старше 1 года. Профилактика гриппа у взрослых и подростков в возрасте старше 12 лет, находящихся в группах повышенного риска инфицирования вирусом. Профилактика гриппа у детей старше 1 года.

Противопоказания

Гиперчувствительность, почечная недостаточность.

Побочные действия

Общие: отечность лица или языка, аллергия, анафилактические/анафилактоидные реакции.

Дерматологические: дерматит, сыпь, экзема, крапивница, многоформная эритема, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз 

Желудочно-кишечные: гепатит, отклонение от нормальных значений при тестировании функции печени, желудочно-кишечное кровотечение, геморрагический колит.

Сердечные: аритмия.

Неврологические: судороги.

Метаболические: ухудшение течения диабета.

Психиатрические: делирий, включая изменение уровня сознания; спутанность сознания, аномальное поведение, бред, галлюцинации, ажитация, тревога, кошмары 

Лекарственное взаимодействие

Информация, полученная в фармакологических и фармакокинетических исследованиях осельтамивира, позволяет считать, что клинически значимые лекарственные взаимодействия маловероятны.

Лекарственные взаимодействия, обусловленные конкуренцией с эстеразами, под действием которых осельтамивира фосфат превращается в активное вещество, в литературе подробно не освещаются. Низкая степень связывания осельтамивира карбоксилата с белками позволяет предположить, что взаимодействие, обусловленное вытеснением ЛС из связи с белками, маловероятно.

Циметидин, являющийся неспецифическим ингибитором изоферментов системы цитохрома Р450 и конкурентом за почечную тубулярную секрецию оснований и катионных ЛС, не влияет на плазменные уровни осельтамивира и осельтамивира карбоксилата.

Одновременное применение с пробенецидом приводит к увеличению AUC активного метаболита примерно в 2 раза (в связи со снижением активной анионной тубулярной секреции в почках), однако коррекции дозы не требуется.

Не обнаружено фармакокинетического взаимодействия при одновременном приеме осельтамивира с амоксициллином, парацетамолом, антацидами (магния и алюминия гидроксид, кальция карбонат).

Рекомендации по применению

Препарат принимают внутрь, в независимости от времени приема пищи.

Лечение Осельтамивиром: необходимо начать не позднее 2 сут от момента развития симптомов заболевания в дозе 75 мг 2 раза в сутки в течение 5 дней. Увеличение дозы более 150 мг/сут не приводит к усилению эффекта.

Профилактика Осельтамивиром гриппа типа А и В: взрослым - внутрь, по 75 мг 1-2 раза в день в течение 6 нед (во время эпидемии гриппа). Максимальная доза взрослым 150 мг/сут.

У больных с КК менее 30 мл/мин дозу уменьшают до 75 мг Осельтамивира Канон 1 раз в сутки в течение 5 дней, при КК менее 10 мл/мин - нет данных о применении.