Несклер капсулы 500мкг №28

Инструкция по применению Несклер капсулы 500мкг №28

Иммунодепрессивное средство

Форма выпуска

капсулы

Показания к применению

Для монотерапии взрослых пациентов с высокоактивным рецидивирующим, ремитирующим рассеянным склерозом, для следующих групп пациентов:

• пациенты с высокой активностью заболевания, несмотря на проведение терапии, по крайней мере, одним препаратом, модифицирующим течение заболевания. Эти пациенты могут быть определены, как «не ответившие» на полный, адекватно назначенный курс терапии (в общем случае - не менее года лечения), одним видом терапии, модифицирующем течение заболевания. У пациентов должен присутствовать как минимум 1 рецидив в течение предыдущего года на терапии, и как минимум 9 Т2-очагов, определяемых по данным МРТ головного мозга, или хотя бы 1 очаг поражения, накапливающий гадолиний. «Не ответившие» могут быть также определены, как пациенты с неизменной или увеличивающейся частотой рецидивов, или продолжающимися тяжелыми рецидивами, по сравнению с предыдущим годом.
• пациенты с быстроразвивающимся, тяжелым ремиттирующим рассеянным склерозом, определяемым как наличие 2-х и более инвалидизирующих рецидивов в течение одного года, или наличие 1 или более очагов, накапливающих гадолиний, по данным МРТ головного мозга, или значительное нарастание Т2-очагов поражения по данным МРТ, по сравнению с данными предыдущего МРТ.

Финголимод назначается для уменьшения частоты клинических обострений болезни и снижения риска прогрессирования нетрудоспособности.

Рекомендации по применению

Рекомендуемая доза препарата составляет одну капсулу 0,5 мг внутрь 1 раз в сутки вне зависимости от времени приема пищи. В случае пропуска приема, на следующий день препарат Несклер® применяют в обычное время. Препарат предназначен для длительного применения.

Побочные действия

Инфекции и инвазии: очень часто - инфекции, вызванные вирусом гриппа, синусит; часто - бронхит, инфекции, вызванные вирусом герпеса, опоясывающий лишай, отрубевидный лишай; редко - пневмония*.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: часто - лимфопения, лейкопения.

Психические нарушения: часто - депрессия; нечасто - подавленное настроение.

Нарушения со стороны нервной системы: очень часто - головная боль; часто -головокружение, мигрень; редко - синдром обратимой задней энцефалопатии.

Нарушения со стороны органа зрения: часто - нечеткость зрения; нечасто - макулярный отек.

Нарушения со стороны сердца: часто - брадикардия, атриовентрикулярная блокада.

Нарушения со стороны сосудов: повышение артериального давления.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: очень часто - кашель, часто - одышка.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто - диарея.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: часто - экзема, алопеция, зуд.

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: очень часто - боль в спине.

Общие расстройства: часто - астения.

Лабораторные и инструментальные данные: очень часто - повышение активности печеночных ферментов (ACT, ГГТ, ACT); часто - повышение триглицеридов крови; нечасто - нейтропения.

Условия отпуска

Отпускается по рецепту

Действие

Финголимод модулирует рецепторы сфингозин-1-фосфата (SIP-рецепторов). Финголимод метаболизируется сфингозинкиназой до активного метаболита финголимодфосфата. В наномолярных концентрациях финголимодфосфат связывается с SIP-рецепторами 1, 3 и 4 типов на поверхности лимфоцитов и быстро проникает в центральную нервную систему (ЦНС) через гематоэнцефалический барьер, связываясь с SIP-рецепторами 1, 3 и 5 типов на поверхности нейронов. Связываясь с SIP-рецепторами лимфоцитов, финголимодфосфат блокирует способность лимфоцитов покидать лимфатические узлы, что приводит к перераспределению лимфоцитов в организме. При этом не происходит уменьшения общего количества лимфоцитов в организме.

Перераспределение лимфоцитов приводит к снижению лимфоцитарной инфильтрации ЦНС, уменьшению выраженности воспаления и степени повреждения нервной ткани.

В течение 4-6 часов после однократного приема препарата в дозе 0,5 мг число лимфоцитов крови снижается приблизительно до 75% от исходного значения. При длительном ежедневном приеме препарата число лимфоцитов продолжает снижаться в течение 2-х недель, достигая минимального показателя 500 клеток/мкл или приблизительно 30% от исходного уровня. У 18% больных отмечалось (по крайней мере однократное) снижение числа лимфоцитов ниже 200 клеток/мкл. При регулярном приеме препарата снижение числа лимфоцитов сохранялось. Поскольку большинство Т- и В-лимфоцитов постоянно проходят через лимфоидные органы, влияние финголимода на эти клетки выражено в наибольшей степени. Однако около 15-20% Т-лимфоцитов, являющихся эффекторными клетками иммунной памяти и играющими важную роль в периферическом иммунном контроле, не проходят через лимфоидные органы и не подвержены воздействию финголимода.

В течение нескольких дней после прекращения приема препарата в крови отмечается повышение числа лимфоцитов. Нормализация количества лимфоцитов происходит через 1-2 месяца после прекращения лечения. Постоянный прием финголимода приводит к небольшому снижению числа нейтрофилов приблизительно до 80% от исходного показателя. Моноциты не подвержены воздействию финголимода.

При применении препарата у пациентов с ремиттирующим рассеянным склерозом (средний балл по шкале инвалидности по EDSS 2.0) финголимод в дозе 0,5 мг снижал частоту клинических проявлений болезни на 54%. При приеме препарата у 70% пациентов отмечалась стабильная ремиссия в течение 2-х лет (по сравнению с 45,6% в группе плацебо). Финголимод достоверно снижал риск прогрессирования нетрудоспособности, достоверно увеличивал время до наступления 3-месячного и 6-месячного периода подтверждения прогрессирования нетрудоспособности (оцениваемого как повышение оценки по шкале EDSS от исходных показателей) по сравнению с плацебо. Результаты магнитно-резонансной томографии (МРТ) головного мозга у больных ремиттирующим рассеянным склерозом на фоне лечения финголимодом подтверждают значительное снижение активности течения заболевания (интенсивности воспалительного процесса в ЦНС, размеров и количества очагов демиелинизации).

Фармакокинетика

Фармакологически активным метаболитом является (S)-энантиомер финголимодфосфата.

Абсорбция

При приеме внутрь абсорбируется >85% дозы. Абсорбция финголимода происходит медленно (время достижения максимальной концентрации в плазме крови, tmax 12-16 ч).

Абсолютная биодоступность при приеме внутрь составляет 93%. Равновесная концентрация в плазме крови достигается в течение 1-2 месяцев регулярного приема препарата (1 раз в сутки). Равновесная концентрация финголимода приблизительно в 10 раз выше, чем его концентрация после первого приема. После многократного приема 0,5 мг 1 раз в сутки концентрации финголимода и финголимодфосфата повышаются, вероятно, пропорционально дозе.

Пища не влияет на максимальную концентрацию (Сmах) или экспозицию (AUC - площадь под кривой «концентрация-время») финголимода или финголимодфосфата.

Распределение

Финголимод значительно распределяется в эритроцитах (фракция финголимода в клетках крови 86%). Финголимодфосфат имеет меньшую способность проникать в клетки крови (фракция в клетках крови <17%). Финголимод и финголимодфосфат в высокой степени связываются с белками плазмы крови (>99%). Связь финголимода и финголимодфосфата с белками плазмы не изменяется у пациентов с нарушениями функции почек или печени. Финголимод в значительной степени распределяется в тканях организма (объем распределения около (1200±260) л). Финголимод проникает в головной мозг, что было показано в клиническом исследовании на здоровых добровольцах.

В исследовании у 13 добровольцев с ремитирующим рассеянным склерозом, получившим в равновесном состоянии финголимод в дозе 0,5 мг, количество финголимода (или финголимодфосфата) в семенной жидкости оказалось в 10000 раз ниже, чем исходная доза (0,5 мг).

Метаболизм

Биотрансформация финголимода у человека происходит путем обратной стереоселективной фосфориляции до фармакологически активного (S)-энантиомера финголимодфосфата, и путем окислительной биотрансформации через изофермент цитохрома CYP4F, преимущественно CYP4F2, и последующего распада подобно жирным кислотам до неактивных метаболитов, а также путем образования фармакологически неактивных неполярных церамидных аналогов финголимода.

После однократного приема финголимода внутрь, основными финголимод-родственными компонентами в крови в течение 34 дней после приема, являются финголимод (23,3%), финголимодфосфат (10,3%) и неактивные метаболиты (метаболит МЗ карбоновой кислоты (8,3%), метаболит церамида М29 (8,9%) и метаболит церамида М30 (7,3%)).

Выведение

Показатель клиренса финголимода из крови составляет (6,3±2,3) л/ч, а среднее ожидаемое конечное Т½ составляет 6-9 дней. Уровни финголимода и финголимодфосфата снижаются аналогично в терминальной фазе, что приводит к подобному Т½. После перорального применения 81% дозы медленно выводится с мочой в виде неактивных метаболитов. Финголимод и финголимодфосфат не выводятся в интактном виде с мочой, но являются основными компонентами метаболитов препарата в кале, где количество каждого составляет <2,5% дозы. Через 34 дня выведение принятой дозы составляет 89%.

Характеристики у отдельных групп пациентов.

Фармакокинетика финголимода и финголимодфосфата не отличается у мужчин и женщин, у пациентов разного этнического происхождения. У пациентов с нарушениями функции почек тяжелой степени приводит к повышению AUC на 34 и 14% для финголимода и финголимодфосфата, соответственно.

Финголимод следует применять с осторожностью пациентам с легкими и средними нарушениями функции печени: при этом AUC финголимода увеличивается на 12 и 44% соответственно. У пациентов со средними и тяжёлыми нарушениями функции печени (классы В и С по Чайлд-Пью) период полувыведения препарата увеличивается приблизительно на 50%.

Механизм выведения и результаты исследований популяционной фармакокинетики указывают на то, что коррекции дозы не требуется для пациентов пожилого возраста. Следует с осторожностью применять препарат Несклер® у пациентов в возрасте старше 65 лет вследствие ограниченного клинического опыта.

Фармакокинетика препарата Несклер® у детей и подростков в возрасте до 18 лет не изучалась.

Состав

Активное вещество: финголимода гидрохлорид;

Вспомогательные вещества: лактулоза - 47.45 мг, повидон - 1.04 мг, полиэтиленгликоль 6000 - 0.95 мг.

Противопоказания

• Синдром иммунодефицита.
• Повышенный риск оппортунистических инфекций, в том числе у иммунокомпрометированных пациентов, получающих иммуносупрессивную терапию в настоящее время или в прошлом.
• Активные фазы тяжелых инфекций, хронических инфекций (гепатиты, туберкулез).
• Выявленные злокачественные новообразования в активной фазе, за исключением базально-клеточного рака кожи.
• Тяжелые поражения печени (класс С по Чайлд-Пью).
• Гиперчувствительность к финголимоду или любому другому компоненту препарата.