Герцептин лиоф д/приг р-ра д/инф 150мг фл N1

Состав

Активное вещество: трастузумаб 150 мг.

Вспомогательные вещества: L-гистидина гидрохлорид; L-гистидин; α,α- трегалоза (дигидрат); полисорбат 20.

Условия и сроки хранения

Хранить в недоступном для детей месте. При температуре 2–8 °C.
Срок годности - 4 года.

Фармакологическое действие

Герцептин - противоопухолевое.

Фармакодинамика

Трастузумаб представляет собой рекомбинантные ДНК-производные гуманизированные моноклональные антитела, которые избирательно взаимодействуют с внеклеточным доменом рецепторов эпидермального фактора роста человека 2 типа (HER2). Эти антитела представляют собой IgG1, состоящие из человеческих регионов (константные участки тяжелых цепей) и определяющих комплементарность мышиных участков антитела р185 HER2 к HER2.

HER2 (также neu или c-erB2) является протоонкогеном из семейства рецепторов эпидермального фактора роста — рецепторных тирозинкиназ. HER2 кодирует трансмембранный рецептороподобный белок с молекулярной массой 185 кДа, который структурно подобен другим членам семейства рецепторов эпидермального ростового фактора. Амплификация гена HER2 приводит к гиперэкспрессии белка HER2 на мембране клеток опухоли, что, в свою очередь, вызывает постоянную активацию рецептора HER2. Гиперэкспрессия HER2 обнаруживается в ткани первичного РМЖ у 25–30% больных.

Амплификация/гиперэкспрессия HER2 независимо связана с меньшей безрецидивной выживаемостью по сравнению с опухолями без амплификации/гиперэкспрессии HER2.

Трастузумаб блокирует пролиферацию опухолевых клеток человека c гиперэкспрессией HER2. In vitro антитело-зависимая клеточная цитотоксичность трастузумаба преимущественно направлена на опухолевые клетки с гиперэкспрессией HER2.

Монотерапия Герцептином®, проводимая в качестве терапии 2-й и 3-й линии у женщин с HER2 положительным метастатическим РМЖ, дает суммарную частоту ответа, равную 15%, и медиану выживания 13 мес.

Применение Герцептина® в комбинации с паклитакселом в качестве терапии 1-й линии у женщин с метастатическим РМЖ и гиперэкспрессией HER2 увеличивает медиану времени до прогрессирования заболевания (на 3,9 мес —с 3,0 до 6,9 мес), частоту ответа и однолетнюю выживаемость по сравнению с применением только паклитаксела.

Применение Герцептина® в комбинации с доцетакселом в качестве 1-й линии терапии у больных с HER2 положительным метастатическим РМЖ значительно увеличивает частоту ответа (61% по сравнению с 34%), увеличивает медиану времени до прогрессирования заболевания на 5,6 мес и медиану выживания (с 22,7 до 31,2 мес) по сравнению с монотерапией доцетакселом.

Применение Герцептина® в комбинации с анастрозолом в качестве терапии первой линии у пациентов с метастатическим раком молочной железы с HER2-гиперэкспрессией и положительными эстрогеновыми и/или прогестероновыми рецепторами увеличивает срок выживаемости без прогрессирования заболевания с 2,4 мес (монотерапия анастрозолом) до 4,8 мес (комбинация анастрозола с Герцептином®). При комбинации анастрозола и Герцептина® увеличивается общая частота эффекта (с 6,7 до 16,5%), частота клинического улучшения (с 27,9 до 42,7%), срок до прогрессирования заболевания. Также увеличивалась медиана общего срока выживаемости на 4,6 мес. Увеличение было статистически недостоверно, но клинически значимо, т.к. более 50% пациентов, первоначально получавших один анастрозол, после прогрессирования заболевания были переведены на лечение Герцептином®.

Назначение Герцептина® после операции и адъювантной химиотерапии больным с ранними стадиями РМЖ и гиперэкспрессией HER2 значительно увеличивает выживаемость без признаков заболевания (p<0,0001, отношение риска 0,54), безрецидивную выживаемость (p<0,0001, отношение риска 0,51) и выживаемость без отдаленных метастазов (p<0,0001, отношение риска 0,5).

Антитела к трастузумабу были обнаружены у одной из 903 пациенток, при этом явления аллергии на Герцептин® у нее отсутствовали.

Фармакокинетика

При введении препарата больным с метастатическим раком молочной железы (РМЖ) и ранними стадиями РМЖ в виде коротких в/в инфузий в дозе 10, 50, 100, 250 и 500 мг 1 раз в неделю фармакокинетика носит дозозависимый характер. Клиренс трастузумаба на фоне равновесного состояния после введения нагрузочной дозы (4 мг/кг) и еженедельной поддерживающей терапии в дозе 2 мг/кг у больных с метастатическим РМЖ составил 0,225 л/сут, объем распределения — 2,95 л, T1/2 терминальной фазы — 28,5 дней (95% доверительный интервал, диапазон 25,5–32,8 дня). К 20-й неделе, концентрация трастузумаба в сыворотке достигала равновесного состояния, AUC — 578 мг·день/л, Cmin и Cmaxсоставляли 66 и 110 мг/мл соответственно. Такое же время требуется для выведения трастузумаба после отмены препарата.

С возрастанием дозы средний Т1/2 увеличивается, а клиренс препарата уменьшается.

При назначении Герцептина® в адъювантном режиме у больных с ранними стадиями РМЖ по трехнедельной схеме (нагрузочная доза 8 мг/кг, с последующим введением 6 мг/кг каждые 3 нед) Cmin трастузумаба в равновесном состоянии составляет 63 мг/л к 13-му циклу терапии и сравнима с таковой у больных с метастатическим РМЖ.

Назначение комбинированной химиотерапии (антрациклин/циклофосфамид, паклитаксел или доцетаксел) не влияет на фармакокинетику трастузумаба.

Назначение анастрозола не влияет на фармакокинетику трастузумаба.

Фармакокинетические исследования у пожилых пациентов и пациентов с почечной или печеночной недостаточностью не проводились.

Возраст не влияет на распределение трастузумаба.

Показание к применению

Рак молочной железы

Метастатический рак молочной железы с опухолевой гиперэкспрессией HER2:

• в виде монотерапии, после одной или более схем химиотерапии;
• в комбинации с паклитакселом или доцетакселом, в случае отсутствия предшествующей химиотерапии (первая линия терапии);
• в комбинации с ингибиторами ароматазы при положительных гормональных рецепторах (эстрогеновых и/или прогестероновых) у женщин в постменопаузе.

Ранние стадии рака молочной железы с опухолевой гиперэкспрессией HER2:

• в виде адъювантной терапии после проведения хирургического вмешательства, завершения химиотерапии (неоадъювантной или адъювантной) и лучевой терапии;
• в комбинации с паклитакселом или доцетакселом после адъювантной химиотерапии доксорубицином и циклофосфамидом;
• в комбинации с адъювантной химиотерапией, состоящей из доцетаксела и карбоплатина;
• в комбинации с неоадъювантной химиотерапией и последующей адъювантной монотерапией препаратом Герцептин® при местно-распространенном (включая воспалительную форму) заболевании или в случаях, когда размер опухоли превышает 2 см в диаметре.

Распространенный рак желудка

Распространенная аденокарцинома желудка или пищеводно-желудочного перехода с опухолевой гиперэкспрессией HER2:

• в комбинации с капецитабином или в/в введением фторурацила и препаратом платины в случае отсутствия предшествующей противоопухолевой терапии по поводу метастатической болезни.

Применение при беременности и кормлении грудью

Влияние Герцептина® на плод, а также выделение с грудным молоком, изучено недостаточно.

Препарат категории В.

Исследования по применению Герцептина® у беременных женщин не проводились. Применения Герцептина® во время беременности следует избегать, если только потенциальные преимущества терапии для матери не превышают возможный риск для плода.

Поскольку иммуноглобулины класса G человека (а Герцептин® является молекулой подкласса IgG1) секретируются в грудное молоко, а возможное повреждающее действие на ребенка неизвестно, во время лечения Герцептином® и на протяжении 6 мес после последнего введения препарата следует избегать кормления грудью.

Исследования репродуктивности, проведенные на обезьянах рода Cynomolgus, получавших препарат в дозах, в 25 раз превышавших недельные поддерживающие дозы для человека (2 мг/кг), не выявили тератогенного действия препарата. На ранних (20–50-е дни беременности) и поздних (120–150 дни беременности) сроках развития плода отмечалось проникновение трастузумаба через плаценту. Показано, что трастузумаб секретируется в грудное молоко. Наличие трастузумаба в сыворотке детенышей обезьян не оказывало отрицательного влияния на их рост и развитие от момента рождения до месячного возраста.

Бензиловый спирт, входящий в состав бактериостатической воды в качестве консерванта, оказывает токсическое действие на новорожденных и детей до 3 лет.

Противопоказания

Повышенная чувствительность к трастузумабу или любому другому компоненту препарата, в т.ч. к бензиловому спирту.

С осторожностью:

• ИБС;
• артериальная гипертензия;
• сердечная недостаточность;
• сопутствующие заболеваниях легких или метастазы в легкие;
• предшествующая терапия кардиотоксичными ЛС, в т.ч. антрациклинами/циклофосфамидом;
• лечение на ранних стадиях РМЖ с опухолевой гиперэкспрессией HER2 у пациентов с документально подтвержденной застойной сердечной недостаточностью в анамнезе; с аритмиями, резистентными к терапии; со стенокардией, требующей медикаментозной терапии; с клинически значимыми пороками сердца; с трансмуральным инфарктом миокарда по данным ЭКГ; с резистентной к терапии артериальной гипертензией.
• детский возраст (эффективность и безопасность применения не установлены).

Побочные действия

Развитие побочных действий возможно примерно у 50% больных. Наиболее частыми побочными действиями являются инфузионные реакции.

Инфузионные реакции: в ходе первой инфузии часто возникают — озноб, лихорадка, тошнота, рвота, боли, тремор, головные боли, кашель, головокружение, одышка, гипертензия, кожная сыпь и слабость, редко — артериальная гипотензия, хрипы в легких, бронхоспазм, тахикардия, снижение насыщения гемоглобина кислородом, респираторный дистресс-синдром.

Организм в целом: часто (у 10% и более пациентов) — слабость, боли и дискомфорт в грудной клетке, боли в молочной железе, лихорадка, озноб, периферические отеки, мукозит, увеличение веса, лимфангиэктатический отек, гриппоподобный синдром; редко (возникают у более 1%, но менее 10% пациентов) — боли в спине, инфекции, катетер-ассоциированные инфекции, боли в области шеи, боли в плечах, недомогание, снижение веса, herpes zoster, грипп; очень редко — сепсис; единичные случаи — кома.

Органы пищеварения: часто — диарея (27%), тошнота, рвота, дисгевзия, запор, стоматит, гастрит, боли в животе, боли в эпигастрии, гепатотоксичность; единичные случаи — панкреатит, печеночная недостаточность, желтуха.

Костно-мышечная система: часто — артралгия, миалгия, боли в конечностях, оссалгия, спазмы и судороги мышц.

Кожа и ее придатки: часто — сыпь, эритема, алопеция, нарушение структуры ногтей, онихорексис или повышенная ломкость ногтевых пластинок; редко — зуд, потливость, сухость кожи, акне, макулопапулезная сыпь; единичные случаи — дерматит, крапивница, фиброзное воспаление подкожной клетчатки, рожистое воспаление.

Сердечно-сосудистая система: редко — вазодилатация, приливы, суправентрикулярная тахикардия, артериальная гипотензия, сердечная недостаточность, застойная сердечная недостаточность, кардиомиопатия, сердцебиение; очень редко — уменьшение фракции выброса, выпот в перикарде, брадикардия, цереброваскулярные расстройства; единичные случаи — кардиогенный шок, перикардит, артериальная гипертензия.

Система кроветворения: редко — лейкопения; менее 1% — тромбоцитопения, анемия, очень редко — нейтропения, фебрильная нейтропения, лейкемия; единичные случаи — гипопротромбинемия.

Нервная система: часто — парестезии, гипестезии, головная боль, анорексия, мышечный гипертонус; редко — тревога, депрессия, головокружение, заторможенность, сонливость, бессонница, периферическая невропатия; очень редко — атаксия, тремор, парез; единичные случаи — менингит, отек мозга, нарушения мышления.

Органы дыхания: часто — кашель, одышка, боли в горле и гортани, носовое кровотечение, выделения из носа, назофарингит; редко — удушье, фарингит, ринит, синусит, нарушение функции легких, снижение насыщения гемоглобина кислородом, плевральный выпот, инфекции верхних дыхательных путей; очень редко — бронхоспазм, респираторный дистресс-синдром, острый отек легких, дыхательная недостаточность; единичные случаи — гипоксия, отек гортани, легочные инфильтраты, пневмония, пневмониты, пневмофиброз.

Мочеполовой тракт: редко — цистит, инфекции мочевыводящих путей, дизурия; единичные случаи — гломерулонефропатия, почечная недостаточность.

Органы зрения: повышенное слезоотделение, конъюнктивит.

Органы слуха: глухота.

Реакции гиперчувствительности: очень редко — аллергические реакции, ангионевротический отек, анафилактический шок.

Инфузионные реакции: обычно эти симптомы выражены слабо или в умеренной степени и при повторных инфузиях Герцептина® возникают редко. Они могут купироваться с помощью анальгетиков или жаропонижающих средств типа меперидина или парацетамола или антигистаминных препаратов, например дифенгидрамина. Иногда инфузионные реакции на введение Герцептина®, которые проявляются одышкой, артериальной гипотензией, появлением хрипов в легких, бронхоспазмом, тахикардией, снижением насыщения гемоглобина кислородом и респираторным дистресс-синдромом, могут быть тяжелыми и приводить к потенциально неблагоприятному исходу.

Кардиотоксичность: в ходе терапии Герцептином® могут развиваться признаки сердечной недостаточности, такие как одышка, ортопноэ, усиление кашля, отек легких, трехчленный ритм (ритм галопа), снижение фракции выброса.

В соответствии с критериями, определяющими дисфункцию миокарда, частота сердечной недостаточности при лечении Герцептином® в комбинации с паклитакселом составила 9–12 %, по сравнению с монотерапией паклитакселом — 1–4 % и монотерапией Герцептином® — 6–9%. Наивысшая частота развития сердечной дисфункции отмечалась у пациентов, получавших Герцептин® с антрациклином/циклофосфамидом (27–28%), что значительно превышало число сообщений о побочных эффектах среди пациентов, получавших только антрациклин/циклофосфамид (7–10%). При исследовании состояния сердечно-сосудистой системы в процессе лечения Герцептином® симптоматическая сердечная недостаточность отмечена у 2,2% пациентов, получавших терапию Герцептином® и доцетакселом, и не наблюдалась при монотерапии доцетакселом.

У пациентов, получавших Герцептин® в адъювантной терапии в течение 1 года, частота случаев хронической сердечной недостаточности III–IV функционального класса по NYHA (классификация Нью-Йоркской Ассоциации Кардиологов) составила 0,6%.

Так как средний T1/2 составляет 28,5 дня (диапазон 25,5–32,8 дня), трастузумаб может определяться в сыворотке после прекращения терапии в течение 18–24 нед. Назначение антрациклина в этот период может увеличивать риск развития сердечной недостаточности, поэтому, наряду с тщательным мониторингом сердечно-сосудистой системы, необходимо оценивать предполагаемый риск/пользу от терапии.

Гематологическая токсичность: при терапии Герцептином® проявления гематотоксичности наблюдаются редко. Лейкопения, тромбоцитопения и анемия 3-й степени по классификации ВОЗ отмечаются менее, чем у 1% больных. Признаков гематотоксичности 4-й степени не отмечалось.

У больных, получавших Герцептин® в комбинации с паклитакселом, отмечалось увеличение частоты развития гематотоксичности по сравнению с пациентами, получавшими монотерапию паклитакселом (34 и 21% соответственно). Вероятнее всего, это было обусловлено более продолжительным приемом паклитаксела в группе комбинированной терапии, поскольку у больных этой группы время до прогрессирования заболевания было бóльшим, чем при монотерапии паклитакселом. Частота гематологической токсичности также возрастала в группе больных, получавших Герцептин® и доцетаксел, по сравнению с монотерапией доцетакселом (32 и 22% нейтропении 3-й и 4-й степеней тяжести соответственно, по общим критериям токсичности Национального института рака (NCI-CTC). Частота фебрильной нейтропении/нейтропенического сепсиса повышалась у пациентов, лечившихся Герцептином® в комбинации с доцетакселом (23 и 17% соответственно).

Частота гематологической токсичности III и IV степени тяжести по критериям токсичности NCI-CTC у пациентов с ранними стадиями РМЖ, получавших Герцептин®, составила 0,4%.

Гепато- и нефротоксичность: при монотерапии Герцептином® гепатотоксичность 3-й или 4-й степени по классификации ВОЗ отмечалась у 12% больных с метастатическим РМЖ. У 60% из них явления гепатотоксичности сопутствовали прогрессированию метастатического поражения печени. У больных, получавших Герцептин® и паклитаксел, гепатотоксичность 3-й и 4-й степени по классификации ВОЗ возникала реже, чем при монотерапии паклитакселом (7 и 15% соответственно). Нефротоксичность 3-й и 4-й степени не развивалась.

Диарея: при монотерапии Герцептином® диарея отмечалась у 27% больных с метастатическим РМЖ. Увеличение частоты диареи, главным образом, легкой и умеренной степени тяжести, отмечалось также у пациентов, получавших комбинацию Герцептина® с паклитакселом, по сравнению с пациентами, получавшими монотерапию паклитакселом.

У пациентов с ранними стадиями РМЖ диарея встречалась с частотой 7%.

Инфекции: частота инфекций, главным образом, легких инфекций верхних дыхательных путей, не имевших большого клинического значения, а также катетер-ассоциированных инфекций была больше при лечении Герцептином® в комбинации с паклитакселом, чем при монотерапии паклитакселом.

У пациентов с метастатическим раком молочной железы с HER2-гиперэкспрессией и положительными эстрогеновыми и/или прогестероновыми рецепторами при применении комбинации Герцептина® с анастрозолом новые нежелательные явления не развивались, а увеличение частоты возникновения уже известных нежелательных явлений не наблюдалось.

Лекарственное взаимодействие

Специальные исследования лекарственных взаимодействий Герцептина® у человека не проводились. В клинических исследованиях никаких клинически значимых взаимодействий с одновременно применяемыми препаратами не отмечалось.

Циклофосфамид, доксорубицин, эпирубицин повышают риск развития кардиотоксического действия.

Герцептин® несовместим с 5% раствором глюкозы из-за возможности агрегации белка.

Герцептин® нельзя смешивать вместе с другими лекарственными препаратами.

Раствор Герцептина® совместим с инфузионными пакетами, изготовленными из ПВХ и ПЭ.

Рекомендации по применению

Тестирование на опухолевую экспрессию HER2 до начала лечения препаратом Герцептин® является обязательным.

Герцептин® вводят только в/в капельно! Вводить препарат в/в струйно или болюсно нельзя!

Герцептин® не совместим с 5% раствором декстрозы из-за возможности агрегации белка. Герцептин® нельзя смешивать или разводить вместе с другими лекарственными препаратами.

Раствор препарата Герцептин® совместим с инфузионными пакетами, изготовленными из поливинилхлорида, полиэтилена и полипропилена.

Приготовление раствора

Подготовка препарата к введению должна проводиться в асептических условиях.

Инструкция по приготовлению концентрата

Содержимое флакона с препаратом Герцептин® разводят в 20 мл поставляемой вместе с препаратом бактериостатической воде для инъекций, содержащей 1,1% бензилового спирта в качестве антимикробного консерванта. В результате получается концентрат раствора, пригодный для многократного использования, содержащий 21 мг трастузумаба в 1 мл и имеющий рН=6,0.

Во время растворения следует аккуратно обращаться с препаратом. При растворении следует избегать избыточного пенообразования, последнее может затруднить набор нужной дозы препарата из флакона.

1. Стерильным шприцем медленно ввести 20 мл бактериостатической воды для инъекций во флакон с 440 мг препарата Герцептин®, направляя струю жидкости прямо на лиофилизат.
2. Для растворения аккуратно покачать флакон вращательными движениями. Не встряхивать!

При растворении препарата нередко образуется небольшое количество пены. Во избежание этого необходимо дать раствору постоять около 5 мин. Приготовленный концентрат должен быть прозрачным и бесцветным или иметь бледно-желтый цвет.

Концентрат раствора препарата Герцептин®, приготовленный на бактериостатической воде для инъекций, стабилен в течение 28 дней при температуре 2-8°С. Приготовленный концентрат содержит консервант и поэтому может использоваться многократно. Через 28 дней неиспользованный остаток концентрата следует выбросить. Не замораживать!

В качестве растворителя препарата Герцептин® 440 мг допускается использование стерильной воды для инъекций (без консерванта). Применения других растворителей следует избегать. В случае использования в качестве растворителя стерильной воды для инъекций, концентрат физически и химически стабилен только в течение 24 ч при температуре 2-8°С и должен быть выброшен по истечении этого времени. Не замораживать!

Инструкция по приготовлению раствора для инфузии

Определить объем раствора:

• необходимый для введения нагрузочной дозы трастузумаба, равной 4 мг/кг массы тела, или поддерживающей дозы, равной 2 мг/кг, определяется по следующей формуле:

Объем (мл) = масса тела (кг)×доза (4 мг/кг нагрузочная или 2 мг/кг поддерживающая)/21 (мг/мл, концентрация приготовленного раствора);

• необходимый для введения нагрузочной дозы трастузумаба, равной 8 мг/кг массы тела, или поддерживающей дозы, равной 6 мг/кг каждые 3 недели, определяется по следующей формуле:

Объем (мл) = масса тела (кг)×доза (8 мг/кг нагрузочная или 6 мг/кг поддерживающая)/21 (мг/мл, концентрация приготовленного раствора).

Из флакона с приготовленным концентратом следует набрать соответствующий объем и ввести его в инфузионный пакет с 250 мл 0,9% раствора натрия хлорида. Затем инфузионный пакет следует осторожно перевернуть для перемешивания раствора, избегая пенообразования. Перед введением раствор следует проверить (визуально) на предмет отсутствия механических примесей и изменения окраски. Раствор для инфузий вводят тотчас после его приготовления.

В исключительных случаях приготовленный раствор для инфузий может храниться не более 24 ч при температуре 2-8°С, если растворение концентрата и приготовление раствора для инфузий происходило в контролированных и валидированных асептических условиях. При этом за условия хранения (правила хранения и продолжительность) отвечает специалист, готовивший раствор.

Инструкции по уничтожению неиспользованного препарата или с истекшим сроком годности

Попадание лекарственного препарата в окружающую среду должно быть сведено к минимуму. Не следует утилизировать препарат с помощью сточных вод или вместе с бытовыми отходами. По возможности необходимо использовать специальные системы для утилизации лекарственных препаратов.

Стандартный режим дозирования

Во время каждого введения трастузумаба необходимо тщательно наблюдать за пациентом на предмет появления озноба, лихорадки и других инфузионных реакций (в течение 6 ч после начала первой инфузии и в течение 2 ч после начала последующих инфузий). Должен быть доступен набор для оказания экстренной помощи, а инфузию должен проводить медицинский специалист, опытный в лечении анафилаксии.

В случае появления инфузионных реакций инфузию прерывают. После исчезновения симптомов инфузионных реакций легкой и умеренной степени тяжести согласно NCI-CTC (общие критерии токсичности Национального института рака в США) возможно возобновление инфузии. В случае развития тяжелых жизнеугрожающих инфузионных реакций следует рассмотреть вопрос о прекращении дальнейшей терапии препаратом Герцептин®.

Метастатический рак молочной железы

Еженедельное введение

Нагрузочная доза: 4 мг/кг массы тела в виде 90-минутной в/в капельной инфузии.

Поддерживающая доза: 2 мг/кг массы тела 1 раз в неделю. Поддерживающая доза вводится через 1 неделю после нагрузочной. Если предшествующая нагрузочная доза переносилась хорошо, препарат можно вводить в виде 30-минутной капельной инфузии.

Альтернативное введение - через 3 недели

Нагрузочная доза: 8 мг/кг массы тела в виде 90-минутной в/в капельной инфузии.

Поддерживающая доза: 6 мг/кг массы тела каждые 3 недели. Поддерживающая доза вводится через 3 недели после нагрузочной. Если предшествующая нагрузочная доза переносилась хорошо, препарат можно вводить в виде 30-минутной капельной инфузии.

Применение в комбинации с паклитакселом или доцетакселом

Паклитаксел или доцетаксел вводились на следующий день после введения препарата Герцептин® (рекомендации по дозированию см. в соответствующих инструкциях по медицинскому применению) или сразу же после последующего введения препарата Герцептин®, если при предшествовавшем введении Герцептин® переносился хорошо.

Применение в комбинации с ингибитором ароматазы

Герцептин® и анастрозол вводились в день 1. Ограничений по времени введения препарата Герцептин® и анастрозола не было (рекомендации по дозированию см. в инструкции по медицинскому применению анастрозола или других ингибиторов ароматазы).

Ранние стадии рака молочной железы

Еженедельное введение

При еженедельном введении Герцептин® вводится в нагрузочной дозе 4 мг/кг массы тела, далее - в поддерживающей 2 мг/кг массы тела 1 раз в неделю.

Поддерживающая доза вводится через 1 неделю после нагрузочной. Нагрузочная доза вводится в виде 90-минутной в/в капельной инфузии. Если предшествующая нагрузочная доза переносилась хорошо, препарат можно вводить в виде 30-минутной капельной инфузии.

Введение через 3 недели

При введении через 3 недели нагрузочная доза: 8 мг/кг массы тела (в виде 90-минутной в/в капельной инфузии). Поддерживающая доза: 6 мг/кг массы тела каждые 3 недели.

Поддерживающая доза вводится через 3 недели после нагрузочной. Если предшествующая нагрузочная доза переносилась хорошо, препарат можно вводить в виде 30-минутной капельной инфузии.

Применение препарата Герцептин® при ранних стадиях рака молочной железы изучено в комбинации с химиотерапией согласно схемам, описанным ниже.

Применение в комбинации с паклитакселом или доцетакселом после химиотерапии доксорубицином и циклофосфамидом

Паклитаксел:

• 80 мг/м² в виде длительной в/в инфузии, еженедельно, в течение 12 недель или
• 175 мг/м² в виде длительной в/в инфузии, каждые 3 недели в течение 4 циклов (в день 1 каждого цикла).

Доцетаксел:

• 100 мг/м² в виде в/в инфузии в течение 1 ч, каждые 3 недели, в течение 4 циклов (начиная в день 2 в цикле 5, далее в день 1 в каждый последующий цикл).

Герцептин®:

• начиная с первой дозы паклитаксела или доцетаксела, Герцептин® вводился согласно еженедельной схеме во время химиотерапии (нагрузочная доза 4 мг/кг, далее в поддерживающей дозе 2 мг/кг каждую неделю).

В дальнейшем монотерапия препаратом Герцептин® продолжалась согласно еженедельной схеме после применения в комбинации с паклитакселом или согласно введению через 3 недели после применения в комбинации с доцетакселом. Общая продолжительность терапии препаратом Герцептин® от момента первого введения составила 1 год, независимо от количества полученных или пропущенных доз. Если паклитаксел или доцетаксел и препарат Герцептин® должны были вводиться в один день, то паклитаксел или доцетаксел вводился первым.

Применение в комбинации с доцетакселом и карбоплатином

Доцетаксел/карбоплатин (каждые 3 недели в течение 6 циклов, начиная со дня 2 первого цикла, далее в день 1 в каждый последующий цикл):

• доцетаксел в дозе 75 мг/м² в виде в/в инфузии в течение 1 ч, за которым следовал карбоплатин в дозе для достижения целевой AUC - 6 мг/мл/мин, в виде в/в инфузии, в течение 30-60 мин.

Герцептин®:

• Герцептин® совместно с химиотерапией вводился согласно еженедельной схеме (нагрузочная доза 4 мг/кг, далее в поддерживающей дозе 2 мг/кг каждую неделю). После химиотерапии монотерапия препаратом Герцептин® продолжалась согласно введению через 3 недели. Общая продолжительность терапии препаратом Герцептин® от момента первого введения составила 1 год, независимо от количества полученных или пропущенных доз. Если доцетаксел, карбоплатин и препарат Герцептин® должны были вводиться в один день, то первым вводился доцетаксел, за которым следовал карбоплатин, далее Герцептин®.

Неоадъювантная-адъювантная терапия Герцептин® вводился согласно режиму каждые 3 недели в комбинации с неоадъювантной химиотерпией (10 циклов):

• доксорубицин 60 мг/м² и паклитаксел 150 мг/м², каждые 3 недели, в течение 3 циклов;
• далее - паклитаксел 150 мг/м², каждые 3 недели, в течение 4 циклов;
• далее - циклофосфамид, метотрексат и фторурацил в день 1 и 8, каждые 4 недели, в течение 3 циклов.

После проведения оперативного вмешательства адъювантная монотерапия препаратом Герцептин® продолжалась согласно режиму каждые 3 недели. Общая продолжительность терапии препаратом Герцептин® составила 1 год.

Распространенный рак желудка

Введение через 3 недели

Нагрузочная доза: 8 мг/кг массы тела в виде 90-минутной в/в капельной инфузии.

Поддерживающая доза: 6 мг/кг массы тела каждые 3 недели. Поддерживающая доза вводится через 3 недели после нагрузочной. Если предшествующая нагрузочная доза переносилась хорошо, препарат можно вводить в виде 30-минутной капельной инфузии.

Метастатический и ранние стадии РМЖ и распространенный рак желудка

Продолжительность терапии

Лечение препаратом Герцептин® у пациентов с метастатическим РМЖ или распространенным раком желудка проводится до прогрессирования заболевания. Пациенты с ранними стадиями РМЖ должны получать терапию препаратом Герцептин® в течение 1 года или до рецидива заболевания (в зависимости от того, что произойдет быстрее).

Пропуск в плановом введении

Если пропуск в плановом введении трастузумаба составил 7 дней или менее, следует как можно быстрее ввести препарат в обычной поддерживающей дозе (еженедельный режим: 2 мг/кг массы тела; режим каждые 3 недели: 6 мг/кг массы тела), не ожидая следующего планового введения. Далее вводить препарат в поддерживающей дозе (еженедельный режим: 2 мг/кг массы тела; режим каждые 3 недели: 6 мг/кг массы тела) в соответствии с ранее установленным графиком.

Если перерыв во введении препарата составил более 7 дней, необходимо снова ввести нагрузочную дозу трастузумаба (еженедельный режим: 4 мг/кг массы тела; режим каждые 3 недели: 8 мг/кг массы тела), в виде 90-минутной в/в капельной инфузии. Затем продолжить введение препарата в поддерживающей дозе (еженедельный режим: 2 мг/кг массы тела; режим каждые 3 недели: 6 мг/кг массы тела).

Коррекция дозы

В период возникновения обратимой миелосупрессии, вызванной химиотерапией, курс терапии препаратом Герцептин® может быть продолжен после снижения дозы химиотерапии или временной ее отмены (согласно соответствующим рекомендациям в инструкциях по применению паклитаксела, доцетаксела или ингибитора ароматазы), при условии тщательного контроля осложнений, обусловленных нейтропенией

Особые указания по дозированию

Пациенты пожилого возраста

Снижение дозы препарата Герцептин® у больных пожилого возраста не требуется.

Передозировка

В клинических исследованиях случаев передозировки препарата не было. Введение Герцептина® в разовых дозах более 10 мг/кг не изучалось.

Лечение Герцептином® следует проводить только под наблюдением онколога.

Редко при введении Герцептина® возникают тяжелые инфузионные побочные реакции, которые требуют отмены препарата и тщательного наблюдения пациента до устранения этих симптомов. Для купирования с успехом применяют ингаляцию кислорода, бета-адреностимуляторы, ГКС. Риск развития летальных инфузионных реакций выше у пациентов с одышкой в покое, вызванной метастазами в легкие или сопутствующими заболеваниями, поэтому при лечении таких больных нужно проявлять крайнюю осторожность, тщательно сопоставив преимущества применения препарата с его риском.

Тяжелые побочные реакции с неблагоприятным исходом со стороны легких при назначении Герцептина® наблюдались редко и возникали как во время инфузии, как проявления инфузионных реакций, так и после введения препарата. Риск тяжелых побочных реакций со стороны легких выше у пациентов с метастатическим поражением легких и одышкой в покое.

Сердечная недостаточность (II–IV функциональный класс по NYHA), отмечавшаяся после терапии Герцептином® в качестве монотерапии или в комбинации с паклитакселом после химиотерапии антрациклинами (доксорубицин или эпирубицин), в ряде случаев может привести к летальному исходу.

При лечении больных с уже имеющейся сердечной недостаточностью, артериальной гипертензией или установленной ИБС, а также у больных с ранним РМЖ и фракцией выброса левого желудочка (ФВ ЛЖ) 55% и менее следует проявлять особую осторожность. Больные, которым планируется назначение Герцептина®, особенно те из них, которые ранее получали препараты антрациклинового ряда и циклофосфамид, должны вначале пройти тщательное кардиологическое обследование, включающее сбор анамнеза, физикальный осмотр и один или более из следующих методов инструментального обследования — электрокардиографию, эхокардиографию, радиоизотопную вентрикулографию. До начала лечения Герцептином® необходимо тщательно сопоставить возможную пользу и риск от его назначения.

В ходе лечения Герцептином® необходимо исследовать функцию сердца каждые 3 мес.

При бессимптомном нарушении функции сердца целесообразно более часто проводить мониторинг состояния (например каждые 6–8 нед). При наличии стойкого снижения ФВ ЛЖ, даже в отсутствие клинических симптомов, необходимо рассмотреть целесообразность прерывания терапии Герцептином®, при условии, что у конкретной пациентки она не дает явного клинического эффекта. При появлении симптомов сердечной недостаточности в ходе терапии Герцептином® необходимо назначить стандартную терапию. У больных с клинически значимыми симптомами сердечной недостаточности терапию Герцептином® необходимо прервать, если только польза от его применения для конкретной пациентки существенно не превышает риск.

При снижении ФВ ЛЖ на 10 пунктов от исходного значения и/или до 50% и менее, терапию Герцептином® следует прервать и провести повторное исследование ФВ ЛЖ через 3 нед, если ФВ ЛЖ не улучшилась, терапию следует отменить, если только польза от его применения для конкретной пациентки существенно не превышает риск.

Состояние большинства больных, у которых развивалась сердечная недостаточность, улучшается при проведении стандартной медикаментозной терапии, включающей мочегонные средства, сердечные гликозиды и/или ингибиторы АПФ. Большинство пациенток с кардиальными симптомами, у которых лечение Герцептином® эффективно, продолжают еженедельную терапию Герцептином® без ухудшения состояния сердца.

При назначении Герцептина® больной с гиперчувствительностью к бензиловому спирту препарат нужно разводить водой для инъекций, при этом из каждого многодозового флакона можно отбирать только одну дозу. Оставшийся препарат следует выбрасывать.